曲馬多抑制瑞芬太尼致術(shù)后痛覺過敏的量效關(guān)系

張黃麗， 劉保江， 薛朝霞 (山西醫(yī)科大學麻醉學系， 太原 030001;通訊作者，E-mail:lbj541001@yahoo.com.cn)

曲馬多抑制瑞芬太尼致術(shù)后痛覺過敏的量效關(guān)系

張黃麗， 劉保江*， 薛朝霞 (山西醫(yī)科大學麻醉學系， 太原 030001;*通訊作者，E-mail:lbj541001@yahoo.com.cn)

目的 確定曲馬多抑制瑞芬太尼致術(shù)后痛覺過敏的量效關(guān)系。 方法 選擇60例ASAⅠ或Ⅱ級，20－60歲擇期全麻腹腔鏡下行膽囊切除術(shù)的成年患者，按所用曲馬多的劑量(3.1，2.5，2.0，1.6，1.3，1.0 mg/kg)隨機分為 6 組。于手術(shù)開始前給予規(guī)定劑量的曲馬多。以丙泊酚和瑞芬太尼行全靜脈麻醉，瑞芬太尼維持劑量為0.25 μg/(kg·min)，記錄清醒拔管后15 minVAS評分(VAS＜4分為抑制痛覺過敏有效)，用Probit回歸分析數(shù)據(jù)，得出曲馬多抑制瑞芬太尼致術(shù)后痛覺過敏的ED50和ED95。 結(jié)果 曲馬多抑制瑞芬太尼致術(shù)后痛覺過敏的ED50為1.66 mg/kg(95%可信區(qū)間:1.41－1.94 mg/kg)，ED95為3.10 mg/kg(95%可信區(qū)間:2.47－5.59 mg/kg)。 結(jié)論 曲馬多抑制瑞芬太尼致術(shù)后痛覺過敏的ED50和ED95分別為1.66 mg/kg 和 3.10 mg/kg。

曲馬多; 哌啶類; 痛覺過敏; 劑量效應(yīng)關(guān)系

瑞芬太尼起效迅速，作用時間短，其體內(nèi)的消除基本不受年齡、性別、體重的影響，代謝不依賴于肝腎功能的好壞，連續(xù)輸注無蓄積，因而被廣泛應(yīng)用于各種病人的全身麻醉。但臨床使用中最大的問題是瑞芬太尼停止使用后會出現(xiàn)劑量和時間依賴性的［1，2］痛覺過敏(opioid induced hyperalgesia，OIH)，即疼痛閥值降低，皮膚對疼痛性刺激的敏感性增強，需要更多鎮(zhèn)痛藥來抑制痛覺過敏。已有研究［3］用曲馬多來抑制OIH，但無明確的量效關(guān)系，因此，探討曲馬多抑制瑞芬太尼致術(shù)后痛覺過敏的ED50必將為提高臨床麻醉的質(zhì)量奠定基礎(chǔ)。本研究主要探討曲馬多抑制瑞芬太尼致術(shù)后痛覺過敏的量效關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇ASAⅠ或Ⅱ級擇期全麻腹腔鏡下行膽囊切除手術(shù)的成年患者60例，年齡20－60歲，體重45－70 kg，體重指數(shù) 20－25 kg/m2，除外以下情形:①有心、肺、腦血管疾病;②長期使用鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、安眠藥，或術(shù)前12 h曾應(yīng)用鎮(zhèn)痛藥;③有藥物、酒精成癮史或服用單胺氧化酶抑制劑者;④不能領(lǐng)會VAS評分;⑤手術(shù)時間超過2 h或術(shù)中轉(zhuǎn)開腹膽囊切除。

1.2 麻醉方法 所有患者均采用氣管內(nèi)插管全麻，麻醉前30 min肌注阿托品0.5 mg，入室后開放上肢靜脈，麻醉誘導(dǎo)采用丙泊酚1.5－2 mg/kg(批號1008281，西安力邦制藥有限公司)、順式阿曲庫銨0.2 mg/kg(批號10092313，江蘇恒瑞醫(yī)藥)、瑞芬太尼1.5 μg/kg(批號 100705，宜昌人福藥業(yè)有限公司)，氣管插管后行機械通氣。麻醉維持采用瑞芬太尼0.25 μg/(kg·min)、丙泊酚4 －6 mg/(kg·h)，根據(jù)手術(shù)需要間斷給予順式阿曲庫銨維持肌松。術(shù)中監(jiān)測 SBP、HR、ECG、SpO2及 PETCO2，根據(jù)需要補充復(fù)方氯化鈉。

1.3 分組 采用分層隨機區(qū)組設(shè)計，將60例患者隨機分為6個劑量組，每組10例。于手術(shù)開始前15 min，分別靜脈給予曲馬多(批號780A01，德國格蘭泰制藥公司):3.1 mg/kg(Ⅰ組)，2.5 mg/kg(Ⅱ組)，2.0 mg/kg(Ⅲ組)，1.6 mg/kg(Ⅳ組)，1.3 mg/kg(Ⅴ組)，1.0 mg/kg(Ⅵ組)。

1.4 鎮(zhèn)痛效應(yīng)的判定 由一不知情的麻醉醫(yī)師在患者清醒拔管后15 min對其進行VAS評分。VAS評分＜4分則認為曲馬多抑制痛覺過敏有效;VAS評分≥4分則認為曲馬多抑制痛覺過敏無效。VAS評分后，若患者VAS評分≥6分，肌肉注射哌替啶1 mg/kg。

1.5 統(tǒng)計分析 應(yīng)用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學分析，計量資料用±s表示，組間比較采用單因素方差分析。用Probit法獲得曲馬多減輕瑞芬太尼致術(shù)后痛覺過敏的ED50、ED95及其95%可信區(qū)間(CI)，回歸分析獲得量－效反應(yīng)曲線。

2 結(jié)果

Ⅰ－Ⅵ組間患者的年齡、性別、體重、手術(shù)時間及瑞芬太尼的使用量差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05，見表1)。曲馬多減輕瑞芬太尼致術(shù)后痛覺過敏的有效例數(shù)分別為10，8，7，5，2，1 例。Probit分析顯示曲馬多減輕瑞芬太尼致術(shù)后痛覺過敏的ED50為1.66 mg/kg，95%CI:1.41 － 1.94 mg/kg;ED95為3.10 mg/kg，95%CI:2.47 －5.59 mg/kg。

表16組患者的一般情況(±s)Tab 1General clinical data of the patients in six groups(±s)

表16組患者的一般情況(±s)Tab 1General clinical data of the patients in six groups(±s)

組別 n 年齡/歲 性別(男/女) 體重/kg 手術(shù)時間/min 瑞芬太尼用量/μgⅠ組10 46 ±6 4/6 56 ±7 59.6 ±9.8 834.4 ±17.2Ⅱ組 10 49 ±7 5/5 60 ±6 57.8 ±13.2 867.2 ±14.6Ⅲ組 10 47 ±10 3/7 55 ±8 62.6 ±10.4 860.7 ±23.7Ⅳ組 10 43 ±8 4/6 57 ±7 61.6 ±8.9 877.8 ±15.5Ⅴ組 10 44 ±7 4/6 58 ±5 58.8 ±12.5 852.6 ±21.2Ⅵ組10 50 ±8 3/7 55 ±6 63.1 ±11.3 867.6 ±16.9

3 討論

OIH的產(chǎn)生與阿片類藥物的藥代動力學特點有關(guān)，藥物作用時間越短，OIH現(xiàn)象越明顯，且出現(xiàn)越快［4，5］，瑞芬太尼為超短效阿片類藥物，較其他麻醉藥物更易引起術(shù)后痛覺過敏。OIH是中樞性敏感化現(xiàn)象，臨床表現(xiàn)為疼痛閾值降低和對刺激的反應(yīng)性增強?；颊叩闹饔^感覺為手術(shù)后傷口的疼痛更加劇烈，輕微的皮膚觸摸都可能產(chǎn)生劇烈疼痛。痛覺過敏主要發(fā)生在術(shù)后24 h之內(nèi)，以術(shù)后2 h內(nèi)尤為顯著。多項研究認為這種痛覺過敏與瑞芬太尼使用的劑量和時間呈正相關(guān)［6－8］。Guignard 等［9］在術(shù)中持續(xù)應(yīng)用瑞芬太尼，劑量達到(0.3 ±0.2)μg/(kg·min)，停藥后會增加手術(shù)后疼痛程度和術(shù)后鎮(zhèn)痛的嗎啡需要量，提示瑞芬太尼會導(dǎo)致快速阿片耐受和痛覺過敏。而Angst等［6］的研究認為，即使是短時間輸注瑞芬太尼也會導(dǎo)致停藥后的痛覺過敏。而本研究中以0.25 μg/(kg·min)持續(xù)輸注瑞芬太尼，輸注時間為(60±15)min。

曲馬多是中樞性鎮(zhèn)痛劑，對中重度急性疼痛治療效果確切。它發(fā)揮的抗傷害效應(yīng)主要通過兩方面實現(xiàn)，一方面曲馬多和阿片衍生物的化學結(jié)構(gòu)之間存在一定的相似性，它對μ受體有弱親和性，而且，其代謝物O－去甲基M1對阿片受體的親和力高于母體本身。另一方面，曲馬多可有效抑制中樞5－羥色胺和去甲腎上腺素的再攝取，提高了對脊髓疼痛傳導(dǎo)的抑制作用，即通過對中樞單胺能抑制通路的調(diào)節(jié)發(fā)揮鎮(zhèn)痛效應(yīng)。曲馬多100 mg肌注與嗎啡10 mg可產(chǎn)生相同的鎮(zhèn)痛強度和持續(xù)時間，但卻無明顯的呼吸抑制作用，這與曲馬多對阿片μ受體弱的激活性有關(guān)。曲馬多可能通過以上機制抑制瑞芬太尼停藥后的痛覺過敏，效果確切，且不延長拔管時間，不影響蘇醒質(zhì)量，值得臨床推廣使用。

作為藥效學評價的指標，半數(shù)有效量(ED50)和95%有效劑量(ED95)在藥效學分析中起著至關(guān)重要的作用。ED50位于S型量－效曲線的中點，能靈敏地反映藥物效應(yīng)的變化，ED95可指導(dǎo)臨床用藥。ED50的測定方法很多，本研究按照改良寇氏法［10］的設(shè)計要求，將60例患者平均分配到6個劑量組內(nèi)，各組觀察例數(shù)相等，曲馬多的劑量排成等比數(shù)列，用Probit回歸計算出 ED50和 ED95，方法科學、簡便、易于實施。

曲馬多的不良反應(yīng)是惡心嘔吐、眩暈、嗜睡、出汗和口干等，多在曲馬多單獨、大劑量應(yīng)用時發(fā)生，本實驗中術(shù)后24 h內(nèi)惡心嘔吐發(fā)生率較高，Ⅰ－Ⅵ組發(fā)生惡心嘔吐的例數(shù)分別為 7，6，4，4，4，3 例，用止吐藥后緩解，無明顯其他不良反應(yīng)。惡心嘔吐的發(fā)生亦與手術(shù)本身有一定的關(guān)系。研究表明，腹腔鏡膽囊切除術(shù)后有40%－70%患者可發(fā)生惡心嘔吐［11］。

結(jié)論:曲馬多抑制瑞芬太尼致術(shù)后痛覺過敏［瑞芬太尼輸注劑量 0.25 μg/(kg·min)］，輸注時間為(60 ±15)min 的 ED50為 1.66 mg/kg，95%CI:1.41 － 1.94 mg/kg;ED95為 3.10 mg/kg，95%CI:2.47 －5.59 mg/kg。

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Dose-response relationship of tramadol for inhibiting postoperative hyperalgesia after remifentanil-based anesthesia

ZHANG Huang-li，LIU Bao-jiang*，XUE Zhao-xia(Dept of Anesthesiology，Shanxi Medical University，Taiyuan 030001，China;*Corresponding author，E-mail:lbj541001@yahoo.com.cn)

ObjectiveTo investigate the dose-response relationship of tramadol for inhibiting the postoperative hyperalgesia after remifentanil-based anesthesia.MethodsSixty ASAⅠorⅡ，20－60 year-old patients receiving laparoscopic cholecystectomy were randomly allocated into six tramadol dose groups(3.1，2.5，2.0，1.6，1.3，1.0 mg/kg).All patients

tramadol before the beginning of the surgery.Propofol and remifentanil were used for the general anaesthesia.Remifentanil was infused at 0.25 μg/(kg·min).Pain was assessed with VAS at 15 min after tracheal extubation(VAS＜4 was defined as effective).A Probit analysis was performed to calculate the efficient doses of tramadol for inhibiting hyperalgesia in 50%and 95%of patients(ED50and ED95).ResultsThe ED50of tramadol was 1.66 mg/kg(95%CI 1.41 －1.94 mg/kg)and ED95was 3.10 mg/kg(95%CI 2.47 －5.59 mg/kg).ConclusionThe ED50and ED95of tramadol for inhibiting the postoperative hyperalgesia after remifentanil-based anesthesia with 0.25 μg/(kg·min)of remifentanil in patients following laparoscopic cholecystectomy are 1.66 mg/kg and 3.10 mg/kg，respectively.

tramadol;piperidines;hyperalgesia;dose-response relationship

R614.2

A

1007 －6611(2011)02 －0176 －03

10.3969/J.ISSN.1007 －6611.2011.02.023

張黃麗，女，1971－10生，在讀碩士，主治醫(yī)師.

2010－12－02］