倍他米松-17-戊酸酯的合成研究

張宇松 金煒華 吳定偉

（浙江仙琚制藥股份有限公司，浙江 仙居 317300）

倍他米松-17-戊酸酯（Betamethasone 17-valerate，又稱戊酸倍他米松）是中等強(qiáng)度的外用皮質(zhì)類固醇激素類藥物，化學(xué)名為11β，17α，21-三羥基-16β-甲基-9α-氟-孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮-17α-戊酸酯。在倍他米松的17位引入戊酸酯，不僅增加對皮膚的滲透作用，而且維持效果時間長。該藥臨床用于銀屑病以及由皮質(zhì)甾體誘發(fā)的頭部皮膚病的治療，它與新霉素的復(fù)方制劑倍他米松新霉素軟膏廣泛用于接觸性皮炎、過敏性皮炎及各型濕疹等皮膚病［1-2］。國內(nèi)尚未見相關(guān)的合成研究報道，因此研究該藥物的合成工藝，發(fā)現(xiàn)適于工業(yè)化的合成路線具有重要意義。在全面系統(tǒng)的文獻(xiàn)調(diào)研基礎(chǔ)上［3-6］，本實驗以倍他米松為原料，與原戊酸三乙酯反應(yīng)生成倍他米松-17，21-原戊酸環(huán)酯，然后對21-位進(jìn)行選擇性水解得到倍他米松-17-戊酸酯。

1 實驗部分

1.1 實驗儀器及試劑

實驗儀器：AVANCE DMX500型超導(dǎo)核磁共振儀，BRUCKER VECTOR-22型紅外吸收光譜儀，LCQ Advantage MAX型液質(zhì)聯(lián)用儀，Agilent 1100 Series型高效液相色譜儀，B-540熔點測定儀。

實驗試劑：倍他米松由仙踞制藥生產(chǎn)，其它均為化學(xué)純或分析純試劑。

1.2 實驗方法

1.2.1 倍他米松17，21-原戊酸環(huán)酯（2）的合成

將10.0g（25.5mmol）倍他米松和100mL 2-甲基四氫呋喃加入到反應(yīng)瓶中，攪拌數(shù)分鐘后加入6.24g（30.6mmol）原戊酸三甲酯和0.15g（0.87mmol）對甲基苯磺酸，室溫反應(yīng)4h，減壓回收溶劑后加入200mL冰水，析出白色固體（倍他米松-17，21-原戊酸環(huán)酯），抽濾，冰水洗滌，石油醚洗滌，減壓干燥得11.5g白色固體，直接用于下一步反應(yīng)。

1.2.2 倍他米松17-戊酸酯（1）的合成

將倍他米松17，21-原戊酸環(huán)酯2（11.5g，22.8mmol）溶解于35mL乙酸中，然后加入7.0mL水，室溫反應(yīng)2h，加入300mL冰水，析出白色固體，抽濾、干燥得到粗品，經(jīng)丙酮-石油醚重結(jié)晶得到白色片狀結(jié)晶，減壓干燥，稱重得9.28g?；衔锝Y(jié)構(gòu)確證數(shù)據(jù)如下：m.p.187℃～189℃（文獻(xiàn)m.p.183℃～184℃［6］）；IR（cm-1）：3419，2957，2874，1734，1664，1619，1456，1182，890；1H NMR（CDCl3）δ：7.29（d，1H，J1=10.1Hz，H-1），6.34（dd，1H，J1=10.1Hz，J2=1.5Hz，H-2），6.14（s，1H，H-4），4.42（d，J=8.0Hz，1H，H-11），4.05（m，2H，H-21），3.28（s，2H），2.66（m，1H），2.42（m，3H），2.33（t，J=7.5Hz，2H），2.15（m，1H），1.96（m，3H），1.58（m，7H），1.40（d，J=2.5Hz，3H，C16-CH3），1.33（m，2H），1.23（m，1H），0.96（s，3H，H-18），0.90（t，J=7.5Hz，CH3）；13C NMR（CDCl3）δ：205.7，187.0，174.4，166.9，152.8，129.8，125.1，101.1（99.7），94.1，71.8（71.5），67.5，48.5（48.3），47.7，47.3，43.8，37.5，35.0，34.5，33.9（33.8），31.2，27.8，26.7，23.2（23.1），22.4，19.7，17.3，13.8；MS（ESI），m/e=499.2（M+Na）；HPLC條件：流動相：乙腈∶水＝40∶60；檢測波長：λ=254nm；流速：1.0mL/min；色譜柱：Agilent C8柱，15cm；含量：99.42％（歸一法）。

2 結(jié)果與討論

文獻(xiàn)報道［3-5］倍他米松與原戊酸三甲酯的酸催化環(huán)合反應(yīng)都以二氧六環(huán)為溶劑，由于二氧六環(huán)具有一定的毒性，給安全生產(chǎn)帶來隱患，因此本實驗嘗試使用乙腈、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、乙酸乙酯等溶劑進(jìn)行替代，實驗表明四氫呋喃和2-甲基四氫呋喃為溶劑時，收率最高，后者具有毒性較低和回收率較高的優(yōu)點，因此用于實驗中。在倍他米松17，21-原戊酸環(huán)酯的水解反應(yīng)中，文獻(xiàn)大多采用10％稀硫酸在丙酮-水混合溶劑中進(jìn)行，但是實驗中發(fā)現(xiàn)原料在該體系中不能完全溶解，2h以后原料仍未消失，繼續(xù)延長水解時間則導(dǎo)致雙水解副產(chǎn)物（倍他米松）明顯增加，從而影響產(chǎn)品質(zhì)量。因此，需要對水解體系進(jìn)行探索，實驗中嘗試使用甲醇-水、乙醇-水替代丙酮-水，但是效果不佳。隨后采用有機(jī)酸-水體系進(jìn)行反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)乙酸-水體系效果最佳，不僅增加對原料溶解性的同時，降低了酸性，可以高收率、高純度的得到目標(biāo)產(chǎn)物。經(jīng)過本實驗的探索，通過改進(jìn)使該路線的收率由文獻(xiàn)的45％提高到76.5％。故該合成路線具有操作簡便、反應(yīng)產(chǎn)物單一、收率高的優(yōu)點，適于工業(yè)化生產(chǎn)。

［1］滿孝勇，鄭敏.銀屑病的治療［J］.中華皮膚科雜志，2006，39（3）：174-177.

［2］萬苗堅，賴維，黃懷球，等.倍他米松新霉素軟膏治療濕疹的隨機(jī)、雙盲、平行對照臨床研究［J］.中國新藥與臨床雜志，2006（5）：545-547.

［3］John R，Houslep P.Improvementsin acylated steroids：GB，1158492［P］.1969-07-16.

［4］Lois W，Elliot L，Cedar G，et al.Novel 17-acylating process and products：US，3383394［P］.1965-08-30.

［5］Joseph E，Gordon H P，Peter J M，et al.3-keto-Δ4-9α-halo-11-oxygenated-16-methyl or methylene-17αacyloxy-20-keto-21-halopregnenes：US，3721687［P］.1973-03-20.

［6］Joseph E，Peter J M，Nial G W.17α-monoester of 11，17，21-trihydroxy steroid compounds：GB，1047518［P］.1966-11-02.