老年局部晚期非小細(xì)胞肺癌三維適形放射治療的臨床觀察

朱海生 嚴(yán)浩林 黃文麗 何報(bào)寧 林 展

老年肺癌患者隨年齡增長(zhǎng)，對(duì)治療的耐受力也相應(yīng)降低，有相當(dāng)一部分老年局部晚期非小細(xì)胞肺癌患者只選擇單純放療，而常規(guī)放療劑量難以提升，三維適形放射治療可以最大限度地提高腫瘤局部劑量，并減少對(duì)正常肺組織的損傷，使一部分無(wú)法或拒接手術(shù)的老年局部晚期非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)達(dá)到放療根治劑量，從而提高生存率，改善生活質(zhì)量。我們采用此技術(shù)治療66例70歲及以上Ⅲ期患者，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2002年1月至2006年12月治療66例年齡70～88歲老年人晚期NSCLC患者，全部為首程放療?；颊呔鶠椴荒苣褪苁中g(shù)或拒絕手術(shù)的局部晚期患者(不包括胸腔積液);簽署知情同意書(shū)，不接受化療或靶向治療者，臨床資料齊全。男性47例，女性19例，中位年齡75歲。所有病例均經(jīng)細(xì)胞學(xué)或組織學(xué)和影像學(xué)檢查證實(shí)，其中鱗狀細(xì)胞癌37例，非鱗癌29例(腺癌，腺鱗癌，大細(xì)胞癌等)。T110例、T213例，T319例，T424例；N06例，N113例，N224例，N323例；臨床分期：Illa期25例，Illb期41例。合并其它疾病較多，既往合并有肺部阻塞性疾病24例次，高血壓20例次，糖尿病17例次，冠心病16例次，腦血管意外后遺癥10例次，其它還有慢性肝、腎功能不全等，有18例患者同時(shí)合并2種或以上疾病。全組卡氏評(píng)分(KPS)≥70分26例，50～60分40例。

1.2 放射治療

1.2.1 定位方法 患者取仰臥位,雙上臂抱頭，用真空墊固定體位，行增強(qiáng)CT掃描，掃描間距為5 mm，范圍為病灶外至少5 cm,定位掃描結(jié)束后，將CT圖像信息傳輸?shù)饺S治療計(jì)劃系統(tǒng)，由醫(yī)生逐層勾畫(huà)出靶體積和危及器官。

1.2.2 靶體積的勾畫(huà) 肺內(nèi)病變?cè)诜未爸泄串?huà)，縱隔病變?cè)诳v隔窗中勾畫(huà)。CT掃描中縱隔淋巴結(jié)短徑≥10 mm通常被作為縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的標(biāo)準(zhǔn),陽(yáng)性淋巴結(jié)均勾畫(huà)入大體腫瘤體積(GTV)，臨床靶體積(CTV)的確定：鱗癌(以中心型肺癌為主)GTV加6 mm的擴(kuò)充區(qū)；腺癌(以周?chē)头伟橹?為GTV加8 mm的擴(kuò)充區(qū)；中心型肺癌近支氣管處外放1.5 cm。所有病例均不行預(yù)防性淋巴結(jié)照射。在勾畫(huà)CTV時(shí)，注意腫瘤獲得良好劑量分布和放射毒性之間的平衡，如果患者的肺功能很差或CTV較大，則適當(dāng)手工修改CTV。計(jì)劃靶體積(PTV)設(shè)定在CTV外5～6 mm,根據(jù)患者的肺功能狀況及呼吸幅度，適當(dāng)加大患者上下PTV的外擴(kuò)范圍，最大至CTV外15 mm。腫瘤GTV勾畫(huà)范圍(26.34～598.52)cm3，平均值(156.75±15.23)cm3。

1.2.3 靶體積的處方劑量 以90等劑量線覆蓋PTV，放療過(guò)程中視情況復(fù)查了解病灶情況，以修改計(jì)劃，特別是中心型肺癌并肺不張或肺內(nèi)病灶明顯變小時(shí)。

1.2.4 三維治療計(jì)劃的評(píng)價(jià) 用4～6個(gè)共面或非共面固定適形野照射，用劑量體積直方圖(DVH)進(jìn)行靶體積、危及器官的劑量評(píng)價(jià)。其中脊髓≤45 Gy，接受20 Gy的肺體積占全肺體積的百分?jǐn)?shù)小于25％～30％；食管最大劑量點(diǎn)<60 Gy；心臟50％體積≤50 Gy。

1.3 療效評(píng)價(jià)

患者在治療結(jié)束后 1個(gè)月及其后每3個(gè)月復(fù)查胸部CT及常規(guī)體檢，按WHO 腫瘤近期療效標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。放射損傷按RTOG 的放射性肺反應(yīng)的分級(jí)評(píng)價(jià)早期和晚期損傷。末次隨訪時(shí)間為：2009年12月，中位隨訪時(shí)間25個(gè)月，2例10月后失訪,隨訪率97.0％。因?yàn)楸窘M高齡患者資料非腫瘤性死亡占有一定比例，故分別采用1、2、3年總生存率和腫瘤特異性生存率作為預(yù)后指標(biāo)。生存時(shí)間計(jì)算方法為患者入院治療日期開(kāi)始。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法

應(yīng)用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件采用Kaplan-Meier法計(jì)算生存率,顯著性檢驗(yàn)采用Log-rank檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 放療反應(yīng)和依從性

66例患者放療處方劑量范圍46～70 Gy,中位劑量66 Gy ，其中不超過(guò)60 Gy 14例。17例患者放療過(guò)程中出現(xiàn)不同程度中斷放療，最長(zhǎng)中斷11天，最短2天，中斷原因有：不能耐受放療反應(yīng)，原有合并癥加重、節(jié)假日放假、機(jī)器故障等。其中4例考慮為急性放射性食管炎，3例慢性支氣管炎急性發(fā)作，2例冠心病患者反復(fù)心前區(qū)疼痛，其余為全身乏力、胃腸道反應(yīng)、發(fā)熱等等。全組有18例出現(xiàn)超過(guò)5％的體重下降，早期放射性肺炎2級(jí)5例，肺晚期損傷Ⅰ級(jí)表現(xiàn)12例，Ⅱ級(jí)表現(xiàn)4例，患者有咳嗽、胸部不適、低熱等癥狀；Ⅲ級(jí)及以上1例，是一名女性患者，75歲，右下肺鱗癌，T3N3M0,KPS評(píng)分60，體重明顯下降超過(guò)5％，放療劑量66 Gy,原來(lái)合并慢性阻塞性肺部疾病，肺心病、心功能不全，患者出院后4月出現(xiàn)反復(fù)發(fā)熱、咳嗽、白細(xì)胞升高，痰培養(yǎng)出真菌，肺部CT發(fā)現(xiàn)右肺部大片纖維化改變，考慮放射性肺炎，最后只生存5個(gè)月，死于呼吸衰竭。臨床未觀察到其他Ⅲ級(jí)及以上的放療毒性發(fā)生。

2.2 近期療效

59例在治療結(jié)束時(shí)癥狀獲得一定程度改善，改善的臨床癥狀主要包括咳嗽明顯減輕、血痰減少或消失、胸痛緩解、胸悶和氣緊不同程度緩解、聲嘶減輕，上腔靜脈壓迫綜合征減輕等。影像學(xué)腫塊完全緩解7例(10.6％)，部分緩解35例(53.0％)，穩(wěn)定20例(30.3％)，進(jìn)展4例(6.1％)，總有效率63.6％。

2.3 生存率

隨訪至2009年12月，已死亡57例，其中21例死于局部復(fù)發(fā)，15例死于遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，8例同時(shí)有局部和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病灶進(jìn)展，非腫瘤死亡13例。1、2、3年總生存率分別為60％、36％、11％，中位生存時(shí)間28.9個(gè)月；1、2、3年腫瘤特異性生存率分別為67％、49％、16％，中位生存時(shí)間35.6個(gè)月。單因素分析顯示臨床分期、體重丟失情況、放療劑量、KPS評(píng)分對(duì)預(yù)后影響有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。性別、年齡、病理類(lèi)型、放療中斷對(duì)患者預(yù)后影響無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表1。將單因素分析后有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素進(jìn)入Cox回歸模型，用前進(jìn)法進(jìn)行多因素分析，結(jié)果顯示：臨床分期、體重丟失情況、放療劑量是影響老年患者生存的獨(dú)立預(yù)后因素，見(jiàn)表2，表3。

表1 不同預(yù)后因素的單因素分析

表2 以總生存率為預(yù)后指標(biāo)的Cox多因素分析

表3 以腫瘤特異性生存率為預(yù)后指標(biāo)的Cox多因素分析

3 討論

盡管最近10年，肺癌在<50歲的人群中發(fā)病率和死亡率在下降，而在70歲以上的人群中發(fā)病率和死亡率卻均在上升。據(jù)統(tǒng)計(jì)，超過(guò)50％的非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者診斷時(shí)年齡>65歲，30％以上的患者年齡>70歲[1]，顯然，如何治療老年NSCLC患者越來(lái)越成為當(dāng)前急需要解決的1個(gè)問(wèn)題。

單純放療是治療老年局部晚期非小細(xì)胞肺癌的1種有效手段[2]，一直以來(lái)，如何增加放療治療比一直是肺癌放療的一大難題。三維適形放射治療可以提高靶區(qū)劑量到60～70 Gy或更高劑量，并減少心肺等危及器官損傷，而不明顯增加放療損傷，有望更好地找到療效和損傷之間結(jié)合點(diǎn)。侯友賢等[3]采用3DCRT 治療108例老年晚期NSCLC患者，單次劑量5～8 Gy,隔日一次，總劑量68～82 Gy,總有效率87.0％，1、2、3年總生存率分別為65％、33％、28％。鄭明民等[4]報(bào)道24例老年Ⅲa期以上NSCLC患者3DCRT資料，中位劑量66.9 Gy,1、2、3年生存率分別為91.67％、54.16％、43.33％；Rosenman等[5]報(bào)道62例不能手術(shù)晚期NSCLC患者3DCRT資料，放療劑量從60 Gy遞增到74 Gy,中位生存時(shí)間24個(gè)月，2、3年生存率分別為50％和38％，認(rèn)為把放療劑量提升到74 Gy是安全有效的。本組研究結(jié)果提示放療劑量是預(yù)后影響因素，>60 Gy預(yù)后明顯好于≤60 Gy組。同樣，我們不能忽視治療毒性相關(guān)的死亡，盡管控制V20<25％～30％，還是有1例患者死于放射性肺炎。所以，對(duì)于老年患者，自身合并的并發(fā)癥、功能狀態(tài)、年齡等也是必須考慮因素之一。美國(guó)腫瘤登記處的數(shù)據(jù)表明，只有4％的老年患者非常健康[6]，本組患者，大多數(shù)并存高血壓病、心腦血管疾病、慢性阻塞性肺疾病和糖尿病等，有18例(27.3％)患者同時(shí)合并2種或以上疾病。有合并癥的老年癌癥患者預(yù)后差于無(wú)合并癥的患者[7]。Yancik等[8]通過(guò)評(píng)估了1610例結(jié)腸癌患者的生存情況，認(rèn)為合并癥、年齡與病情分期一樣能夠影響患者預(yù)后。為排除合并癥的影響，本組資料分別采用總生存率和腫瘤相關(guān)性生存率作為預(yù)后指標(biāo)計(jì)算，兩者相比生存率絕對(duì)值存在5％～10％差異。研究還發(fā)現(xiàn)體重下降≥5％是預(yù)后不良因素，這與王穎杰等[9]報(bào)道相同。分析其原因，體重下降常常與患者耐受力差、免疫功能低下、腫瘤生長(zhǎng)快等有關(guān)。

如何制定老年肺癌患者的治療方案是目前面臨的一大難題，在確定其治療方針時(shí)，要認(rèn)真地評(píng)估治療帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)和獲益之間的平衡，避免治療不足，也要防止治療過(guò)度。通過(guò)本組老年患者的臨床觀察，我們認(rèn)為對(duì)于不能手術(shù)或拒接手術(shù)的老年局部晚期患者，三維適形放射治療是安全有效的，在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步探索放療分割劑量和總劑量的最佳方案。

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