熊去氧膽酸與羥甲煙胺治療慢性乙型肝炎肝內(nèi)膽汁淤積的療效比較

趙 宇（河南夏邑縣人民醫(yī)院感染科，夏邑縣 476400）

慢性乙型肝炎可導(dǎo)致肝內(nèi)膽汁淤積，肝內(nèi)膽汁淤積可進(jìn)一步加重肝細(xì)胞死亡而加重肝臟損傷。及時(shí)使用消炎利膽藥，能阻止肝臟損傷的進(jìn)一步加重。對(duì)于慢性乙型肝炎肝內(nèi)膽汁淤積的治療措施，除病因治療外，目前有眾多用于促進(jìn)膽汁排泌、減輕膽汁淤積的藥物，如熊去氧膽酸、腺苷蛋氨酸、羥甲煙胺等。臨床治療過程中曾有使用羥甲煙胺片代替熊去氧膽酸治療肝內(nèi)膽汁淤積的報(bào)道，卻鮮有上述藥物在肝內(nèi)膽汁淤積性慢性乙型肝炎的療效比較文獻(xiàn)報(bào)道。為此，筆者對(duì)比分析了熊去氧膽酸與羥甲煙胺治療慢性乙型肝炎肝內(nèi)膽汁淤積的療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2009年6月－2011年3月在我科住院的慢性乙型肝炎肝內(nèi)膽汁淤積的患者96名，隨機(jī)分為熊去氧膽酸組與羥甲煙胺組。其中，熊去氧膽酸組56例，男性38例，女性18例，年齡26～62歲，平均（42.4±11.6）歲；羥甲煙胺組40例，男性26例，女性14例，年齡20～66歲，平均（43.4±14.2）歲。2組病例在性別、年齡、病程及肝功能、影像學(xué)檢查方面均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），具有可比性。

本研究試驗(yàn)方案征得本院倫理委員會(huì)審議同意；告知患者，并簽署知情同意書。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

所有入組病例診斷依據(jù)2005版《慢性乙型肝炎防治指南》[1]及2000版《病毒性肝炎防治方案》診斷要點(diǎn)[2]，符合：（1）有乙型肝炎病史或乙型肝炎表面抗原（HbsAg）陽性史超過6個(gè)月；（2）自覺癥狀輕，伴有皮膚瘙癢，大便灰白；（3）實(shí)驗(yàn)室檢查肝功能中度異常，且血清總膽紅素（TBIL）明顯升高，以直接膽紅素（DBIL）為主，凝血酶原活動(dòng)度＞60%，血清膽汁酸（TBA）、堿性磷酸酶（ALP）、膽固醇水平可明顯升高，黃疸持續(xù)3周以上，并排除其他原因所致肝內(nèi)、外膽汁淤積性黃疸。

1.3 治療方法

2組患者在使用核苷類似物抗病毒治療及甘草酸二銨護(hù)肝的基礎(chǔ)上，分別加服熊去氧膽酸（250 mg，bid）和羥甲煙胺（0.5 g，bid）利膽治療。2組療程均為4周。

1.4 觀察指標(biāo)及療效判定標(biāo)準(zhǔn)

（1）各項(xiàng)癥狀以消失和明顯好轉(zhuǎn)合稱為有效，其中鞏膜黃染消退及減輕合稱為有效，據(jù)此計(jì)算其癥狀和體征改善有效率。（2）觀察治療前、后肝功能：TBIL、DBIL、TBA、ALP、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）等指標(biāo)下降幅度。有效率＝有效例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，計(jì)量資料采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者治療前后肝功能的變化

與治療前比較，2組患者治療后肝功能各項(xiàng)指標(biāo)均有顯著好轉(zhuǎn)（P＜0.05），詳見表1。治療2周后，2組間肝功能各項(xiàng)指標(biāo)均有所下降，但2組下降幅度比較無顯著性差異（P＞0.05）；治療4周后，熊去氧膽酸組TBIL、DBIL、ALP、ALT、AST下降幅度均明顯大于羥甲煙胺組（P＜0.05），詳見表2。

2.2 2組患者臨床療效

表1 2組治療前后肝功能觀察指標(biāo)比較（±s）Tab 1 Comparison of liver function indicators between 2 groups before and after treatmen（t±s）

表1 2組治療前后肝功能觀察指標(biāo)比較（±s）Tab 1 Comparison of liver function indicators between 2 groups before and after treatmen（t±s）

組別熊去氧膽酸組例數(shù)/n 56羥甲煙胺組40治療前治療2周治療4周治療前治療2周治療4周TBIL/μmol·L－1 60.42±2.92 47.38±3.27 15.74±2.52 61.11±2.44 47.45±2.12 25.80±8.08 ALP/U·L－1 181.73±44.53 117.78±18.45 62.63±17.01 187.88±36.73 129.97±19.36 89.94±24.42 DBIL/μmol·L－1 40.67±6.5 31.15±4.95 5.04±1.11 42.07±7.10 29.01±5.07 10.76±3.85 TBA/μmol·L－1 114.5±37.85 59.94±21.86 15.75±5.91 112.19±39.54 62.98±24.26 23.53±10.00 ALT/U·L－1 170.43±59.46 130.71±19.35 59.08±13.20 202.25±73.04 144.27±22.58 84.76±20.24 AST/U·L－1 150.86±21.93 95.89±21.31 60.73±14.19 159.47±29.44 106.97±23.08 91.48±19.36

表2 2組治療前后肝功能指標(biāo)下降幅度比較（±s）Tab 2 Comparison of the decreased of liver function indicators between 2 groups before and after treatmen（t±s）

表2 2組治療前后肝功能指標(biāo)下降幅度比較（±s）Tab 2 Comparison of the decreased of liver function indicators between 2 groups before and after treatmen（t±s）

與羥甲煙胺組比較：＊P＜0.05vs.hydroxymethylnicotinamide group：＊P＜0.05

組別熊去氧膽酸組例數(shù)/n 56羥甲煙胺組40治療2周治療4周治療2周治療4周TBIL/μmol·L－1 13.03±3.76 44.67±3.77＊13.66±3.13 35.31±8.56 DBIL/μmol·L－1 9.51±8.72 35.62±6.63＊13.05±7.39 31.30±7.49 TBA/μmol·L－1 54.55±45.85 98.75±38.53 49.21±48.71 97.94±41.29 ALP/U·L－1 63.95±48.90 119.09±47.79＊57.90±41.68 80.70±54.56 ALT/U·L－1 39.71±56.93 111.35±59.04＊21.19±58.76 67.98±35.08 AST/U·L－1 54.96±31.09 90.12±29.36＊52.49±37.51 88.66±40.80

治療后，2組臨床療效比較，熊去氧膽酸組顯著優(yōu)于羥甲煙胺組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝5.236，P＜0.05），詳見表3。

表3 2組治療前后總體有效率比較（n）Tab 3 Comparison of total effective rates between 2 groups before and after treatment（n）

3 討論

肝內(nèi)膽汁淤積是由多種原因引起，導(dǎo)致膽汁生成和（或）分泌障礙，使正常情況下經(jīng)膽汁排泌的物質(zhì)積存于肝臟和血液內(nèi)，而出現(xiàn)以皮膚鞏膜黃疸、瘙癢、白陶土樣便以及TBIL、DBIL、ALP等升高為主要臨床表現(xiàn)的一種疾病[3]。慢性乙型肝炎肝內(nèi)膽汁淤積可促進(jìn)肝細(xì)胞死亡而加重肝損傷。熊去氧膽酸是三級(jí)膽酸，在治療肝內(nèi)膽汁淤積性疾病中，是通過熊去氧膽酸的親水性、細(xì)胞保護(hù)作用來替代疏水性的毒性膽汁酸，促進(jìn)肝臟細(xì)胞分泌和免疫調(diào)節(jié)作用，從而起到促進(jìn)膽汁分泌及抗膽汁酸誘導(dǎo)的肝細(xì)胞凋亡[4]。羥甲煙胺進(jìn)入體內(nèi)可分解為煙酰胺和甲醛，煙酰胺有保護(hù)肝臟作用，甲醛有抗菌作用。

本研究隨機(jī)入組病例在積極病因及護(hù)肝治療的過程中，分別觀察熊去氧膽酸及羥甲煙胺的療效，結(jié)果提示，2組患者治療后與治療前比較，均有顯著效果，其表現(xiàn)為肝功能TBIL、DBIL、TBA、ALP水平的顯著下降。進(jìn)一步分析2組患者各肝功能觀察指標(biāo)下降幅度時(shí)可見，熊去氧膽酸組效果優(yōu)于羥甲煙胺組，其降低TBIL和ALP水平的療效更顯著（P＜0.05），且熊去氧膽酸組治療有效率顯著優(yōu)于羥甲煙胺組（P＜0.05），這可能與熊去氧膽酸通過激活表皮生長(zhǎng)因子受體，阻止線粒體功能失調(diào)，抑制凋亡，阻斷膽汁酸調(diào)節(jié)的細(xì)胞毒性及提高還原型谷胱甘肽水平的作用有關(guān)[5]。

綜上所述，熊去氧膽酸治療慢性乙型肝炎肝內(nèi)膽汁淤積有效率顯著高于羥甲煙胺組，但納入樣本較少，期待臨床大樣本試驗(yàn)進(jìn)一步研究。

[1] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì).慢性乙型肝炎防治指南[J].中華傳染病雜志，2005，23（6）：421.

[2] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)傳染病與寄生蟲病學(xué)分會(huì)，肝病學(xué)分會(huì).病毒性肝炎防治方案[J].中華傳染病雜志，2000，19（1）：324.

[3] 膽汁淤積性肝病臨床診斷治療專家委員會(huì).膽汁淤積性肝病臨床診斷治療專家共識(shí)[J].中國(guó)肝臟病雜志（電子版），2009，1（2）：474.

[4] Paumgartner，Beuers G.Mechanisms of action and therapeutic efficacy of ursodeoxycholic acid in cholestatic liver disease[J].Clin Liver Dis，2004，8（1）：67.

[5] Qiao L，YacoubA，Studer E，et al.Inhibition of the MAPK and PI3K pathways enhances UDCA-induced apoptosis in primary rodent hepatocytes[J].Hepatology，2002，35（4）：779.