還原型谷胱甘肽對(duì)抗結(jié)核治療致ALT異常的作用及其機(jī)制探討

杜德兵，劉正芳（湖北宜昌市第三人民醫(yī)院結(jié)核科，宜昌市 443005）

結(jié)核病是我國重點(diǎn)控制的傳染病之一，隨著國家結(jié)核病控制規(guī)劃的實(shí)施，結(jié)核病患者的發(fā)現(xiàn)率明顯提高，接受抗結(jié)核藥物治療的患者較多，抗結(jié)核藥物的應(yīng)用也越來越廣范，因此發(fā)生藥物毒副反應(yīng)尤其是肝損害的幾率較大。筆者于2010年1月－2010年12月在結(jié)核病患者抗結(jié)核治療的最初2個(gè)月應(yīng)用還原型谷胱甘肽，明顯減少了抗結(jié)核藥物所致患者血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）升高的發(fā)生率，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究178例病例均來源于我科住院患者，均符合病例納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：結(jié)核病診斷成立，肝功能正常，且適宜應(yīng)用異煙肼（H）、利福平（R）、乙胺丁醇（E）和吡嗪酰胺（Z）治療者。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）有肝膽基礎(chǔ)疾病者；（2）抗結(jié)核治療過程中出現(xiàn)膽紅素異?；蛞蚱渌蛐韪目菇Y(jié)核治療方案者；（3）年齡在18歲以下或65歲以上者；（4）合并有心腦血管、腎及造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病者；（5）不按規(guī)定服用抗結(jié)核藥物者。

178例按入院單、雙日分為治療組和對(duì)照組。治療組93例，其中男性58例，女性35例，平均年齡（40.3±3.2）歲；對(duì)照組85例，其中男性44例，女性41例，平均年齡（41.1±2.6）歲。2組患者的性別、年齡等一般資料比較無顯著性差異（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

2組患者均采用2HREZ/4HR治療，其中治療組在最初2個(gè)月（抗結(jié)核治療強(qiáng)化期）加用還原型谷胱甘肽注射劑（重慶藥友制藥有限責(zé)任公司）1.2 g加入0.9%氯化鈉注射液250 mL中，靜脈滴注，qd；對(duì)照組在抗結(jié)核方案的基礎(chǔ)上加用葡醛內(nèi)酯片（湖北華中藥業(yè)有限公司）0.2 g，口服，tid。在治療過程中出現(xiàn)谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）＞50 U·L－1即為肝功能異常。肝功能異常者若總膽紅素＞25 μmol·L－1，或ALT＞110 U·L－1，或出現(xiàn)多系統(tǒng)損害時(shí)停止抗結(jié)核治療。

1.3 觀察指標(biāo)

所有病例治療前及治療最初2個(gè)月每2周查肝腎功能、血常規(guī)及過氧化脂質(zhì)（LPO）各1次。療程開始后4個(gè)月每月查肝腎功能、血常規(guī)1次。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 10.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組ALT異常發(fā)生率比較

在治療后2個(gè)月內(nèi)，治療組有10例、對(duì)照組有23例發(fā)生ALT異常，2組患者ALT異常的發(fā)生率分別為10.8%和27.1%，2組比較有顯著性差異（P＜0.05）。

2.2 2組治療前后LPO水平比較

2組治療前、后LPO水平比較詳見表1。

表1 2組治療前后LPO水平比較（x ±s）Tab 1 Comparision of LPO level between 2 groups before and after treatmen（t±s）

表1 2組治療前后LPO水平比較（x ±s）Tab 1 Comparision of LPO level between 2 groups before and after treatmen（t±s）

與治療組治療前比較：＊P＞0.05；與對(duì)照組治療后比較：#P＜0.05；與ALT正常者比較：ΔP＜0.05vs.treatment group before treatment：＊P＞0.05；vs.control group after treatment：#P＜0.05；vs.ALT normalcy：ΔP＜0.05

治療組對(duì)照組LPO/μmol·L－1 8.3±0.45Δ 8.76±0.53Δ病例/n 93 85 LPO/μmol·L－1治療前3.26±0.39 3.41±0.34＊治療后4.08±0.46 6.92±0.51#治療后ALT正常者病例/n 83 62 LPO/μmol·L－1 3.33±0.37 3.49±0.40治療后ALT異常者病例/n 10 23

由表1可見，治療前2組LPO水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療2個(gè)月后，2組的LPO水平均有所上升，且對(duì)照組顯著高于治療組，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療后ALT異常時(shí)與無ALT異常者治療2個(gè)月后的血清LPO水平比較，ALT異常者的血清LPO水平明顯升高，與ALT正常者治療后比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2.3 2組發(fā)生ALT異常時(shí)間比較

抗結(jié)核藥物治療所致33例ALT異常者中，發(fā)生在治療最初2周和42～60 d內(nèi)各有21例，共占63.6%，詳見表2。

表2 2組發(fā)生ALT異常時(shí)間比較Tab 2 Comparison of different time ALT unusual formation rate between 2 groups

2.4 ALT異常者轉(zhuǎn)歸情況

治療組7例在14 d內(nèi)恢復(fù)正常，余3例加用其他護(hù)肝藥后肝功能逐漸恢復(fù)正常。對(duì)照組僅3例在14 d內(nèi)恢復(fù)正常，其余均加用其他護(hù)肝藥后肝功能逐漸恢復(fù)正常。

2.5 不良反應(yīng)

胃腸道反應(yīng)治療組和對(duì)照組分別為14例及11例；皮膚過敏治療組2例、對(duì)照組1例；血尿酸升高治療組7例、對(duì)照組11例；粒細(xì)胞減少治療組9例、對(duì)照組11例；視神經(jīng)炎2組各1例。所有病例未見其他不良反應(yīng)發(fā)生，2組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。

3 討論

絕大多數(shù)抗結(jié)核藥物均可導(dǎo)致藥物性肝損害，H、R、E、Z為常用一線抗結(jié)核藥物，臨床用藥較為廣泛，肝損害的發(fā)生率為20%左右，且以ALT升高為主。ALT異常與體內(nèi)的脂質(zhì)過氧化有關(guān)，且會(huì)消耗體內(nèi)的抗氧化物質(zhì)[1]。本項(xiàng)研究結(jié)果顯示，抗結(jié)核藥物所致的ALT異常多發(fā)生于抗結(jié)核藥物治療14 d和42～60 d時(shí)，發(fā)生ALT異常時(shí)患者血清LPO水平高于治療前和肝功能正常者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。因此，抗結(jié)核藥物引起的ALT異常可能與機(jī)體LPO化及抗氧化水平下降有關(guān)[2]。葡醛內(nèi)酯進(jìn)入機(jī)體，在酶的作用下變?yōu)槠咸侨┧岫鹱饔?，可降低肝淀粉酶的活性，阻止糖原分解，使肝糖原含量增加，脂肪貯量減少。本品能與肝內(nèi)及腸內(nèi)毒物結(jié)合變?yōu)闊o毒的葡糖醛酸結(jié)合物而排出，具有保肝及解毒作用，被廣泛應(yīng)用于肝病的輔助治療及藥物性肝損害的預(yù)防。還原型谷胱甘肽是由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸組成的三肽，其活性巰基[3]具有重要的細(xì)胞生化作用，能與多種化學(xué)物質(zhì)及其代謝產(chǎn)物結(jié)合而起解毒作用。此外，還原型谷胱甘肽與超氧化物歧化酶（SOD）有相似作用，能有效清除氧自由基[1]，保護(hù)肝細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)完整和功能正常。大量臨床研究[4]表明，還原型谷胱甘肽對(duì)于急慢性病毒性肝炎、藥物性肝損害、酒精性肝病、有機(jī)磷農(nóng)藥肝損害患者都有一定的療效，尤其是治療藥物（中毒）性肝病的一種有效藥物。因此，外源性補(bǔ)充還原型谷胱甘肽，有利于肝臟順利進(jìn)行物質(zhì)代謝[4]。在抗結(jié)核治療的同時(shí)應(yīng)用還原型谷胱甘肽可減少抗結(jié)核藥物引起的肝損害，對(duì)抗結(jié)核藥物ALT異常具有預(yù)防作用，提示還原型谷胱甘肽具有較好的保肝護(hù)肝作用，且效果優(yōu)于葡醛內(nèi)酯。其降低抗結(jié)核藥物的肝毒性、預(yù)防并修復(fù)損傷肝細(xì)胞的機(jī)制，除了通過巰基與機(jī)體內(nèi)的自由基結(jié)合，促進(jìn)易代謝的低毒化合物的形成，對(duì)部分外源性毒性物質(zhì)具有減毒作用外，還原型谷胱甘肽能夠在一定程度上穩(wěn)定體內(nèi)抗氧化物質(zhì)水平，減少LPO的形成，抑制機(jī)體LPO化程度，提高抗氧化水平，減輕氧自由基對(duì)肝細(xì)胞的損害，從而有效改善患者的肝功能。

綜上所述，還原型谷胱甘肽可作為結(jié)核患者的常規(guī)保肝藥，在抗結(jié)核治療的前2個(gè)月應(yīng)用，可以減少抗結(jié)核治療所致的藥物性肝損害的發(fā)生，使患者抗結(jié)核治療強(qiáng)化期順利進(jìn)行。至于還原型谷胱甘肽與其他保肝藥聯(lián)合應(yīng)用對(duì)抗結(jié)核治療致肝損害的預(yù)防作用是否更好，有待于進(jìn)一步研究。

[1] McNeill L，Allen M，Estrada C，et al.Pyrazinamide and rifampin vs isoniazid for the treatment of latent tuberculosis：improved completion rate but more hepatotoxicity[J].Chest，2003，123（1）：102.

[2] 杜德兵，彭秋萍，陳 武.葵花護(hù)肝片對(duì)抗結(jié)核治療ALT異常的預(yù)防及其機(jī)制探討[J].中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，2007，27（9）：1 266.

[3] 賈明華.還原型谷胱甘肽聯(lián)合甘草酸鎂治療酒精性肝病的對(duì)照研究[J].中國藥房，2011，22（8）：718.

[4] 何 梅，占 美，柳汝明，等.還原型谷胱甘肽治療藥物性肝病的系統(tǒng)評(píng)價(jià)[J].中國藥房，2010，21（32）：3 049.