艾迪注射液聯(lián)合化療治療結(jié)直腸癌療效及安全性的Meta分析

季 波，袁 進(jìn)（廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院藥學(xué)部，廣州市 510010）

目前，全球結(jié)直腸癌（Colorectal cancer，CRC）患病率越來越高[1]，CRC已成為世界第三大常見腫瘤疾病，其治療手段是以手術(shù)為主的綜合治療，輔助化療可以提高患者術(shù)后生存質(zhì)量，但鑒于化療藥物的毒副作用，部分患者不能耐受，導(dǎo)致化療中斷，影響治療效果。艾迪注射液（AiDi，AD）是我國(guó)特有的中醫(yī)藥物，能夠減輕化療毒副作用，提高療效。但目前尚無(wú)關(guān)于AD輔助化療治療CRC安全性及療效的薈萃分析報(bào)道，因此筆者對(duì)近10年公開發(fā)表的文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，旨在為臨床治療提供科學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

制定原始文獻(xiàn)的納入標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)及檢索策略，包括電子鏈接到的相關(guān)文獻(xiàn)、人工檢閱及未發(fā)表的灰色文獻(xiàn)，檢索AD治療CRC的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）。第1次檢索：PubMed、Medline、EMBase、Google Scholar、Cochrane圖書館和中國(guó)生物醫(yī)學(xué)期刊文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CMCC）、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI）數(shù)字圖書館。第2次擴(kuò)大檢索：對(duì)以上檢索所得文獻(xiàn)及有關(guān)綜述、相關(guān)專著、會(huì)議論文進(jìn)行二次擴(kuò)大檢索，發(fā)現(xiàn)新的符合條件的文獻(xiàn)則納入。所有文獻(xiàn)發(fā)表時(shí)間為2000.1－2011，語(yǔ)種不限。關(guān)鍵詞檢索如下：“艾迪注射液”、“結(jié)直腸癌”、“生存質(zhì)量”、“并發(fā)癥”、“ AiDi”、“Colorectal Cancer”、“complication”、“quality of life”。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1）國(guó)內(nèi)、外公開發(fā)表的關(guān)于AD治療CRC的一次文獻(xiàn)。2）分析資料完整，其中AD組為AD聯(lián)合化療治療，對(duì)照組為單純化療。3）各文獻(xiàn)研究方法相似。4）匯總的結(jié)果可以用相應(yīng)的統(tǒng)計(jì)指標(biāo)表達(dá)。如果多項(xiàng)研究均來自同一研究機(jī)構(gòu)，則入選質(zhì)量最好或最近一次發(fā)表的研究。5）納入研究均為RCT。6）觀察指標(biāo)為患者的生存質(zhì)量、化療期間并發(fā)癥以及治療的毒副作用。

1.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

按Jadad量表[2]以RCT的6條評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)納入研究的文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行分析評(píng)價(jià)：1）評(píng)價(jià)研究的隨機(jī)方法是否正確。2）是否使用盲法，盲法是否恰當(dāng)。3）有無(wú)失訪或退出，如有失訪或退出時(shí)，是否采用ITT分析（Intention to treat）。4）是否有納入、排除標(biāo)準(zhǔn)。5）是否有不良反應(yīng)評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)。6）是否描述了統(tǒng)計(jì)學(xué)分析方法。文獻(xiàn)滿足的標(biāo)準(zhǔn)越多，Jadad量表總評(píng)分越高，則該研究存在偏倚的可能性就小。

1.4 數(shù)據(jù)提取

入選文獻(xiàn)由2位外科醫(yī)師分別提取重要數(shù)據(jù)資料。為避免主觀偏見，資料提取時(shí)隱去了作者的姓名、論文發(fā)表的刊物名稱、年份。提取內(nèi)容包括：1）研究設(shè)計(jì)的細(xì)節(jié)，如患者分組情況；2）病例特征，包括納入分析的病例數(shù)、患者的生存質(zhì)量、化療期間并發(fā)癥以及治療的毒副作用等情況的具體描述。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Rev Man 5.0進(jìn)行數(shù)據(jù)的固定效應(yīng)模型計(jì)算，比較二分變量結(jié)果的比值比（Odds ratio，OR），合并值以 95%可信區(qū)間（Confidence interval，CI）表示，繪制森林圖和漏斗圖，研究間的異質(zhì)性采用χ2評(píng)價(jià)，P1為異質(zhì)性檢驗(yàn)，P1＞0.05認(rèn)為無(wú)異質(zhì)性，可以合并分析；P2為總體效應(yīng)量檢驗(yàn)，P2＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。P1＞0.05采取固定效應(yīng)模型分析，否則通過隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行計(jì)算。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果

檢出相關(guān)文獻(xiàn)211篇，其中183篇為英文文獻(xiàn)，28篇為中文文獻(xiàn)。經(jīng)過篩選，202篇文獻(xiàn)均不符合納入標(biāo)準(zhǔn)，共有8項(xiàng)研究被納入，合計(jì)551例。各試驗(yàn)均聲明組間因素匹配，具有可比性。本研究納入文獻(xiàn)特征詳見表1；質(zhì)量評(píng)價(jià)情況詳見表2。

表1 納入研究的基本特征Tab 1 Basic characteristics of induded RCT

2.2 Meta分析結(jié)果

AD為國(guó)產(chǎn)中成藥，納入的8篇文獻(xiàn)來自國(guó)內(nèi)不同地區(qū)，具有一定代表性。合計(jì)病例551例，其中AD組279例，對(duì)照組272例，Meta分析結(jié)果詳見表3。其中，7篇報(bào)道了化療期間生存質(zhì)量對(duì)照分析；5篇報(bào)道了化療期間白細(xì)胞毒性分析；3篇報(bào)道了感覺性神經(jīng)病變（手指麻木、針刺痛等）分析。

2.2.1 化療期間生存質(zhì)量分析 7個(gè)文獻(xiàn)[3]報(bào)道了生存質(zhì)量，合計(jì)531例病例。異質(zhì)性檢驗(yàn)P1＝0.18，表明本研究無(wú)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，詳見圖1。Meta分析結(jié)果表明，AD組較對(duì)照組化療期間生存質(zhì)量提高28.10%[OR＝0.39，95%CI（2.62，5.81），P2＜0.000 01]。

表2 入選文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)Tab 2 General information of included literatures

表3 AD治療結(jié)直腸癌的Meta分析結(jié)果Tab 3 Meta-analysis of AD in the treatment of colorectal cancer

圖1 化療期間生存質(zhì)量Meta分析森林圖Fig 1 Forest plot of Meta-analysis of quality of life during chemotherapy

2.2.2 化療期間毒副作用分析 化療期間白細(xì)胞毒性涉及5項(xiàng)研究[3～5]，合計(jì)352例病例，異質(zhì)性檢驗(yàn)P1＝0.81，表明本研究無(wú)異質(zhì)性，可以進(jìn)行固定效應(yīng)模型分析，詳見圖2。Meta分析結(jié)果表明，AD組較對(duì)照組化療期間白細(xì)胞毒性降低23.80%[OR＝0.25，95%CI（0.15，0.43），P2＜0.000 01]；化療期間感覺神經(jīng)病變AD組較對(duì)照組降低11.33%[OR＝0.41，95%CI（0.19，0.86），P2＝0.02）]。通過閱讀原始文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)呂文平[3]、張榮生[6]的研究文獻(xiàn)Jadad評(píng)分為2分，為低質(zhì)量文獻(xiàn)，將其去掉后再做分析，發(fā)現(xiàn)2組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR＝0.32，95%CI（0.19，0.55），P2＜0.000 1]。

2.2.3 發(fā)表偏倚分析 以O(shè)R為橫坐標(biāo)，log[OR]為縱坐標(biāo)繪制漏斗圖，對(duì)納入研究化療期間生存質(zhì)量和化療期間毒副作用進(jìn)行發(fā)表偏倚分析（圖3、圖4），提示發(fā)表偏倚較小。

圖2 化療期間毒副作用Meta分析森林圖Fig 2 Forest plot of Meta-analysis of toxic side effect during chemotherapy

圖3 化療期間生存質(zhì)量漏斗圖Fig 3 Funnel plot of quality of life during chemotherapy

圖4 化療期間毒副作用漏斗圖Fig 4 Funnel plot of toxic side effect during chemotherapy

3 討論

惡性腫瘤患者機(jī)體免疫功能有不同程度的缺陷，且對(duì)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展，療效及預(yù)后有直接影響，T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫是腫瘤免疫的主要方面[11]。通常情況下，結(jié)直腸癌患者細(xì)胞免疫功能低下，臨床分期越晚，表現(xiàn)越明顯，預(yù)后越差[12]。提高結(jié)直腸癌患者的免疫功能，減輕腫瘤負(fù)荷，是治療結(jié)直腸癌的一個(gè)重要手段。

AD注射液是由傳統(tǒng)中藥人參、黃芪、刺五加、斑蝥提取制成的廣譜抗癌中藥制劑。人參、黃芪、刺五加有扶正固本、補(bǔ)氣安神的功效，可提高免疫力，提升白細(xì)胞。斑蝥有攻毒蝕瘡、破血散結(jié)的功用，通過抑制腫瘤血管新生、減少腫瘤細(xì)胞DNA復(fù)制、修復(fù)、能量代謝及致癌活性物基因編碼蛋白的表達(dá)，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡和對(duì)多藥耐藥的逆轉(zhuǎn)而產(chǎn)生抗腫瘤作用。該藥具有減輕放、化療引起的T淋巴細(xì)胞免疫活性低下，T細(xì)胞亞群指標(biāo)下降的作用，可顯著升高自然殺傷細(xì)胞活性；并且對(duì)肝功能有一定保護(hù)作用，可減輕化療導(dǎo)致的胃腸道反應(yīng)及其他相關(guān)癥狀。

本系統(tǒng)評(píng)價(jià)是通過計(jì)算機(jī)檢索、手工檢索輔以對(duì)參考文獻(xiàn)的文獻(xiàn)追溯而獲得的，文獻(xiàn)較全面，在一定程度上避免了發(fā)表偏倚，并且本研究的森林圖上點(diǎn)分布基本呈現(xiàn)倒置的漏斗狀，因此認(rèn)為納入的研究無(wú)明顯的發(fā)表偏倚，確保了研究結(jié)果的準(zhǔn)確性。本文綜合了單一研究的結(jié)果，得出量化結(jié)果，為CRC治療提供了循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的支持。但論證強(qiáng)度可能受如下因素的影響：（1）受現(xiàn)有臨床試驗(yàn)數(shù)量和水平的限制，各組缺少分配隱藏、未采用盲法、未報(bào)告失訪人數(shù)以及未進(jìn)行意向性分析，由此可能產(chǎn)生選擇偏倚、實(shí)施偏倚和測(cè)量偏倚，從而影響結(jié)果的可信度；（2）各地區(qū)入選標(biāo)準(zhǔn)的不同可能對(duì)結(jié)果造成影響；（3）這些研究都是在不同的臨床中心完成的，而各個(gè)中心的試驗(yàn)設(shè)計(jì)、患者的納人標(biāo)準(zhǔn)等均存在差異；（4）原始文獻(xiàn)的作者往往不愿提供無(wú)結(jié)論或陰性的研究結(jié)果，此外部分文獻(xiàn)不能獲得原文，未被納入本次研究，所以一定程度上存在發(fā)表偏倚。今后開展大樣本多中心的隨機(jī)對(duì)照臨床研究、特別是統(tǒng)一納入標(biāo)準(zhǔn)和方法過程的研究顯得尤為重要。

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