?；吝蜻７驂A及配合物的合成、結(jié)構(gòu)及生物活性*

李 鵬,李錦州

（哈爾濱師范大學 化學化工學院，黑龍江 哈爾濱 150025）

?；吝蜻７驂A及配合物的合成、結(jié)構(gòu)及生物活性*

李 鵬,李錦州**

（哈爾濱師范大學 化學化工學院，黑龍江 哈爾濱 150025）

綜述了?；吝蜻７驂A及配合物的合成、結(jié)構(gòu)和生物活性。介紹了非水溶劑法、固相合成法、水相合成法、溶劑熱合成法等配合物合成方法。分析了酰基吡唑啉酮希夫堿參與過渡金屬、稀土金屬配位成鍵的方式，以及相應配合物空間構(gòu)型為四面體、平面正方形、八面體、十二面體的結(jié)構(gòu)關(guān)系。討論了標題化合物對金黃葡萄球菌、枯草桿菌、大腸桿菌等的抑制作用。

酰基吡唑啉酮;希夫堿;配合物;晶體結(jié)構(gòu);抗菌活性

前 言

?；吝蜻且活惡械s環(huán)的β二酮類試劑，廣泛作為萃取劑用于金屬離子的分離。該試劑及其配合物具有一定的傳遞電子、磁交換作用和發(fā)光性，已引起關(guān)注[1]。其二酮官能團易與有機胺類化合物縮合形成希夫堿，由于含有N、O等多個配位原子,可與各種金屬離子形成類型各異的配合物。此類物質(zhì)表現(xiàn)出明顯的生理學活性、抗菌、抗結(jié)核、抗癌等藥理作用,已應用于新藥中間體合成、新型催化劑、生物調(diào)節(jié)劑、分析試劑等方面[2～3]。研究?；吝蜻７驂A及其配合物的合成、結(jié)構(gòu)，對于深入考察其生理、藥理活性的作用機理、構(gòu)造、穩(wěn)定性等方面均有理論價值和實際意義。近年來，伴隨現(xiàn)代分析儀器的普及，?；吝蜻７驂A及配合物的晶體學研究也有較大進展，推動了相應化合物結(jié)構(gòu)的研究。本文主要從?；吝蜻７驂A及配合物的合成方法、結(jié)構(gòu)和生物活性等幾個方面進行介紹。

1 酰基吡唑啉酮希夫堿及其配合物的合成

1.1 ?；吝蜻７驂A的合成

一般在非水溶劑中，?；吝蜻c等物質(zhì)的量的有機胺回流縮合生成希夫堿[4～5]，其反應機理是-C=O與-NH2加成之后再消去一個水分子，生成-C=N-鍵。因加成速度與溶劑的極性有關(guān)，往往選擇溶解性好，極性較強的醇為溶劑。酰基吡唑啉酮在無水乙醇中加熱溶解至沸騰，然后按照一定的比例緩慢滴加有機胺的醇溶液，繼續(xù)回流至析出沉淀。

1.2 配合物的合成

配合物的合成方法主要有非水溶劑法[6]、固相合成法[7]、水相合成法、溶劑熱合成法[8]。

非水溶劑法，適合于希夫堿配體和金屬鹽在有機溶劑中的溶解度較大時,常用的有機溶劑是醇、酮、酯、二氧六環(huán)、二甲基亞砜等。4-?；吝蜻７驂A溶于熱有機溶劑中，按一定比例加入含有過渡金屬離子（Cu、Zn、Co、Ni、Mn、Ag、Cr）、稀土金屬離子（La、Nd、Sm、Eu、Gd、Dy、Tb）鹽的有機溶劑加熱回流，數(shù)小時后在反應器底部可出現(xiàn)相應的配合物沉淀。

固相合成法，過渡金屬如 Mn（Ⅱ）、Co（Ⅱ）、Ni（Ⅱ）、Pb（Ⅱ）、Cu（Ⅱ）配合物適合通過此方法進行合成。將?；吝蜻７驂A與二價金屬鹽固體按2∶1比例混合，有時加幾滴溶劑（如無水乙醇），放入瑪瑙研缽中充分研磨，使其反應均勻。該方法可以在室溫或加熱條件下進行。

水相合成法，將?；吝蜻７驂A溶解于堿性水溶液中,與金屬離子水溶液加熱攪拌反應,有時加入少量乙醇促進其反應。

溶劑熱合成法，將4-?；吝蜻７驂A與金屬鹽按比例混合，移入高壓反應釜中，加入適量溶劑，在超過溶劑沸點40～60℃的條件下加熱，使體系固、液、氣三相共存。例如將Zn的醋酸鹽與?；吝蜻７驂A按一定比例混合，加入少量無水乙醇，置于高壓反應釜，于120℃加熱數(shù)小時，然后緩慢降至室溫，可得到相應產(chǎn)物。這種方法有利于化合物分子的構(gòu)建，形成晶體，人們通過嘗試此法合成了Cu、Ni等的配合物。

2 ?；吝蜻７驂A及其配合物的結(jié)構(gòu)

?；吝蜻驂A一般存在以下4種互變結(jié)構(gòu)（R1=苯基、取代苯基；R2=甲基、乙基、苯基、取代苯基；R3=烷基、苯基、雜環(huán)基等；R4=烷基、芳香基等），主要以Ⅰ式和Ⅳ式存在[3]。

賈殿贈等[9～10]對一些酰基吡唑啉酮席夫堿的晶體結(jié)構(gòu)研究發(fā)現(xiàn)，這類化合物的C=O、C=N官能團鍵長介于單鍵與雙建之間，分子內(nèi)形成了一個大共軛體系，認為以烯胺酮式結(jié)構(gòu)（即Ⅳ式）存在。王瑾玲等[11]在用HPMBP（1-苯基-3-甲基-4-苯甲?；?5-吡唑啉酮）與鄰、間、對氨基酚縮合制備了3種縮氨基酚希夫堿，發(fā)現(xiàn)產(chǎn)物的紅外吸收光譜中出現(xiàn)了吡唑啉酮環(huán)外的C=N伸縮，原有吡唑啉酮環(huán)上的C=O伸縮振動還存在，表明?；吝蜻７驂A分子內(nèi)存在亞胺氮與胺基氮的互變異構(gòu)現(xiàn)象，并提出其互變反應機理可能為HPMBP與氨基首先發(fā)生縮合反應形成希夫堿異構(gòu)體Ⅰ，然后電子離域發(fā)生分子內(nèi)質(zhì)子遷移，形成希夫堿異構(gòu)體Ⅱ。在晶體中，希夫堿分子間可能存在氫鍵，增強了體系的穩(wěn)定性[12]。希夫堿中的C=C、C=N形成共軛，會增加希夫堿的穩(wěn)定性，如能形成大共軛體系的苯甲?；?、呋喃甲酰基、噻吩甲?；冗吝蜻７驂A報道較多。

通過對希夫堿配合物的紅外光譜、核磁共振譜、X-單晶衍射分析等研究表明希夫堿主要是以烯胺酮式或者亞胺醇式結(jié)構(gòu)進行配位，兩者的配位方式相同。紅外光譜、核磁共振譜可觀察到希夫堿C=N、C=O的特征吸收峰和C原子的化學位移配位前后的變化情況。希夫堿通過C=N上的N原子和C=O上的O原子配位，形成配合物后，配體的原有的共軛體系遭到破壞,離域共軛效應減弱,配體會發(fā)生扭曲[13]。希夫堿配體的配位原子個數(shù)不同，伴隨金屬離子種類的差異，形成配合物的空間構(gòu)型也不同。

過渡金屬Cu（Ⅱ）、Ni（Ⅱ）、Fe（Ⅱ）、Zn（Ⅱ）、Co（Ⅱ）、Mn（Ⅱ）等與希夫堿配體形成四配位或六配位配合物，其空間構(gòu)型是四面體、平面四邊形、八面體結(jié)構(gòu)。單胺希夫堿含兩個配位原子，受到空間位阻限制，四配位時雙配體與金屬離子生成的配合物，空間構(gòu)型以微扭曲四面體結(jié)構(gòu)為主[14～16]。雙胺希夫堿含四個配位原子，四配位是平面正方形結(jié)構(gòu)[17～18]。多數(shù)六配位配合物的空間結(jié)構(gòu)以扭曲八面體為主[19]。與稀土金屬離子 La（Ⅲ）、Nd（Ⅲ）、Sm（Ⅲ）、Eu（Ⅲ）、Tb（Ⅲ）、Dy（Ⅲ）、Gd（Ⅲ）、Yb（Ⅲ）、Y（Ⅲ）等形成的配合物，由于中心離子半徑大，往往八配位[6,25～26]，空間構(gòu)型是十二面體、四棱柱或者四方反棱柱。例如李錦州等合成的4-呋喃甲?；吝蜻s鄰苯二胺稀土配合物[RE（PMαFP）2Pen（NO3）2]NO3，RE 與雙胺希夫堿提供兩個O、兩個N配位原子形成平面四邊形，位于平面的上下方的兩個分別提供雙齒氧與RE配位，形成八配位的四方反棱柱結(jié)構(gòu)。

3 晶體結(jié)構(gòu)研究

晶體的培養(yǎng)以溶劑揮發(fā)法和溶劑熱法為主，已報道的?；吝蜻７驂A配體及其配合物的晶體構(gòu)型多數(shù)是單斜和三斜晶系（見圖1）。晶體結(jié)構(gòu)直接體現(xiàn)了分子的空間構(gòu)型，能夠直觀地表明配體的配位方式、鍵長和鍵角的情況。

李錦州等以呋喃甲?；?、噻吩甲酰基等雜環(huán)酰基吡唑啉酮，合成了一些新型希夫堿配體與配合物，通過溶劑揮發(fā)法培養(yǎng)了一系列晶體。圖1a是呋喃甲?；吝蜻s對溴苯胺的晶體結(jié)構(gòu)[21]，為三斜晶系，分子間以氫鍵反向相連。圖1b是呋喃甲酰基吡唑啉酮縮正丁胺的晶體結(jié)構(gòu)[22]，為單斜晶系，圖1c是呋喃甲?；吝蜻s乙二胺的的晶體[12]，為斜方晶系。晶體數(shù)據(jù)表明這3個化合物均以Ⅰ式結(jié)構(gòu)形成分子內(nèi)氫鍵。通過對晶體結(jié)構(gòu)的分析，希夫堿配體一般通過C=O中氧和C=N中氮原子與金屬離子配位，例如圖1d是呋喃甲酰基吡唑啉酮縮對氯苯胺合鋅配合物的晶體[14]為三斜晶系，Zn離子與配位原子形成變型四面體的構(gòu)型，配位原子與中心離子間生成Zn-O和Zn-N鍵，相對于配體而言，配合物中的C=O鍵變長、C=N鍵長變短。晶體內(nèi)存在分子間氫鍵，配合物分子按某一方向規(guī)則的排列，使晶體穩(wěn)定性增加。分子中所有原子不共平面，中心離子與配位原子形成的螯合環(huán)、吡唑啉酮環(huán)、4-雜環(huán)之間有一定夾角。

暴峰等以4-苯甲?；吝蜻獮槟阁w合成了一些希夫堿及 Cu、Ni、Fe、Zn、Co 等金屬配合物[15，16,19]，圖1-e是4-苯甲酰基吡唑啉酮縮鄰甲基苯胺合銅晶體結(jié)構(gòu)，為三斜晶系。中心離子Cu四配位，形成扭曲四面體的空間構(gòu)型。圖1f是4-苯甲酰基吡唑啉酮縮苯胺合鈷的晶體結(jié)構(gòu)，為單斜晶系。中心離子Co六配位，形成扭曲八面體的空間構(gòu)型。賈殿贈等[10]、王瑾玲[11]對4-苯甲?；吝蜻s氨基脲希夫堿及配合物晶體結(jié)構(gòu)和抗菌活性進行了研究。Elmar等[23]分析了1-烷基-3-甲基-4-烷酰基縮單胺類希夫堿及銅配合物的晶體結(jié)構(gòu)。Suratla等[24]合成了4-甲?；吝蜻s乙二胺、縮鄰苯二胺及Mn配合物，研究了相應的晶體結(jié)構(gòu)。中心離子Mn（Ⅱ）呈六配位，與希夫堿配體的四個配位原子構(gòu)成平面，配位的溶劑分子位于平面的上下，形成八面體空間構(gòu)型。Lacour等[17，18]研究了4-甲酰基硫代吡唑啉酮縮有機胺希夫堿及Ni（Ⅱ）、Cu（Ⅱ）、Zn（Ⅱ）配合物的晶體結(jié)構(gòu)、自旋作用、外消旋作用和電化學性質(zhì)。迄今為止，所報道的雜環(huán)?；吝蜻p胺希夫堿和氨基酸希夫堿晶體結(jié)構(gòu)工作不多，鮮見其金屬配合物晶體結(jié)構(gòu)研究，有待于在此方面進一步開展工作。

圖1 部分酰基吡唑啉酮希夫堿及配合物晶體結(jié)構(gòu)Fig.1 The crystal structure of some acylpyrazolone Schiff base and its complexes

4 ?；吝蜻７驂A及金屬配合物的生物活性

?；吝蜻７驂A及金屬配合物對金黃葡萄球菌、枯草桿菌、大腸桿菌、白菜軟腐病菌、菜豆葷疫菌等具有良好的抑菌活性,抗菌實驗采用離體的含毒介質(zhì)法和抑菌圈法。不同希夫堿抑菌能力不同，形成配合物后,抑菌活性增強,說明金屬離子的加入增強了化合物的殺菌活性[25～26]。李錦州等認為配體和配合物的抗菌活性中心位于亞氨基,通過對配體和配合物電子結(jié)構(gòu)的研究發(fā)現(xiàn)配體與金屬離子形成配合物后亞氨基氮原子電子轉(zhuǎn)移,負電荷減少，LUMO能級顯著下降，這意味著易得電子，氧化能力增強，其抗菌活性隨之增強，使得配合物具有了比配體強的氧化殺菌能力[27]。

希夫堿及其金屬配合物的濃度的大小，與抑菌作用也非正比例關(guān)系，而是在某一濃度時呈現(xiàn)最大抑菌作用[3]。此外，不同金屬的配合物其抑菌作用的程度也不相同，例如鈷系列酰基吡唑啉酮希夫堿配合物比相應的銅、鎳和鋅的抑菌活性強[13,28]，這可能與鈷自身的生物學性質(zhì)有關(guān)系，因為鈷離子能影響蛋白質(zhì)、氨基酸、輔酶及脂蛋白的合成，同時也易與氧結(jié)合，因此對細菌生長有一定的抑制作用。

5 結(jié)語

綜上所述，酰基吡唑啉酮希夫堿及金屬配合物的合成可采取非水溶劑法、固相合成法、水相合成法、溶劑熱合成法等方法。希夫堿通過C=N上的N原子和C=O上的O原子配位，相應配合物以4、6、8配位的形式居多，空間構(gòu)型為四面體、平面正方形、八面體、十二面體。這些化合物均具有較好的抗菌生物活性。但雜環(huán)?；吝蜻p胺希夫堿、氨基酸希夫堿及金屬配合物晶體結(jié)構(gòu)研究較少，在其它領(lǐng)域的應用研究還不夠深入。伴隨著其它配體、有機金屬小分子的參與作用，會進一步增強?；吝蜻７驂A金屬配合物的生物活性、發(fā)光特性。雙核、多核配合物的合成與結(jié)構(gòu)研究也將促使該領(lǐng)域研究朝著鏈狀結(jié)構(gòu)、空間網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的超分子功能材料、新型催化材料方向發(fā)展。

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Synthesis Method,Structure and Biological Activity of Acylpyrazolone Schiff Base and Its Complexes

LI Peng and LI Jin-Zhou
（College of Chemistry and Chemical Engineering,Harbin Normal University,Harbin 150025,China）

The synthesis method,structure and biological activity of acylpyrazolone Schiff base and its metal complexes was reviewed.The nonaqueous solvent method,the solid phase synthetic,water phase synthetic and the solvent thermal synthetic methods were introduced.The coordinating mode of acylpyrazolone Schiff base with transition metal and rare metal ion and the structures of spatial configuration were analyzed,such as tetrahedron,planar square,octahedral,dodecahedron.The antibacterial activities of title compounds against S.aureus,B.subtillis,E.coli,etc were also discussed.

Acylpyrazolone;Schiff base;complex;crystal structure;antibacterial activities

TQ 421.12

A

1001-0017（2011）03-0043-05

2011-01-13 *

黑龍江省自然科學基金項目(編號：B201004)、哈爾濱師范大學科技發(fā)展預研項目(編號：08XYG-12)。

李鵬(1985-)，男，黑龍江七臺河人，碩士研究生，從事配位化學方面的研究。

**通訊聯(lián)系人：李錦州(1954-)，男，教授。