慢性蕁麻疹抗組胺藥的應(yīng)用策略

郝 飛 鐘 華 宋志強(qiáng)

抗組胺藥通常通過(guò)拮抗H1受體來(lái)阻斷組胺與受體結(jié)合,從而影響變態(tài)反應(yīng)發(fā)生過(guò)程,是治療慢性蕁麻疹的基礎(chǔ)用藥?？菇M胺藥不僅阻斷組胺所致的病理生理過(guò)程,而且通過(guò)其他機(jī)制發(fā)揮更廣泛的藥理作用,由此基層醫(yī)生應(yīng)更新臨床用藥的理念。本文就有關(guān)問(wèn)題簡(jiǎn)述如下。

抗組胺藥并非僅拮抗組胺H1受體發(fā)揮治療作用

傳統(tǒng)上講,抗組胺藥通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性地與H1受體結(jié)合,從而阻斷組胺引發(fā)的生物學(xué)效應(yīng),這是抗組胺藥發(fā)揮抗變態(tài)反應(yīng)作用的經(jīng)典機(jī)制。受體競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合機(jī)制適用于全部抗組胺藥發(fā)揮藥理效應(yīng)的解釋,并對(duì)藥物提出以下3點(diǎn)要求:受體親和力高,高選擇性作用于H1受體,與受體結(jié)合后藥物解離速度緩慢。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn),第二代抗組胺藥不僅有抗組胺作用,而且可以通過(guò)多種機(jī)制起到非特異的抗炎作用。包括抑制肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞釋放遞質(zhì)、對(duì)炎癥細(xì)胞游走和激活的抑制以及影響內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子的表達(dá)等。

抗組胺藥發(fā)揮抗炎癥作用主要通過(guò)以下2個(gè)方面途徑實(shí)現(xiàn):①非H1受體依賴性,即通過(guò)藥物與膜離子相互作用,抑制跨膜鈣通道活性和cAMP產(chǎn)生,穩(wěn)定肥大細(xì)胞和嗜堿粒細(xì)胞膜,從而減少細(xì)胞內(nèi)炎癥介質(zhì)的釋放;②H1受體依賴性,即通過(guò)抗組胺藥與H1受體結(jié)合,通過(guò)細(xì)胞內(nèi)一系列G蛋白偶聯(lián)反應(yīng)影響NF-κB(NF-κB為一個(gè)轉(zhuǎn)錄因子蛋白家族)活性,從而減少細(xì)胞內(nèi)炎癥因子的產(chǎn)生。

應(yīng)該指出,不同抗組胺藥在體內(nèi)外試驗(yàn)中均具有抗炎作用,但這種作用究竟有何臨床意義仍值得進(jìn)一步研究,尤其是在治療劑量下發(fā)揮抗炎作用。發(fā)展明確具有抗炎作用的抗組胺藥是今后研制的方向。

研究認(rèn)為,H1受體存在2種不同的活化狀態(tài),即激活和非激活狀態(tài)。正常情況下兩者處于動(dòng)態(tài)平衡之中,可以相互轉(zhuǎn)化。組胺可以使活化型受體穩(wěn)定,而抗組胺藥使非活化型受體穩(wěn)定。這一理論改變了抗組胺藥不是通過(guò)拮抗劑組胺與受體結(jié)合而發(fā)揮藥理作用,而是反激動(dòng)劑,可以在組胺缺乏的情況下實(shí)施對(duì)組胺受體活性的抑制。

基于藥理特性的差別,可將抗組胺藥分為:①第一代抗組胺藥或鎮(zhèn)靜類抗組胺藥。20世紀(jì)40年代進(jìn)入臨床,以中樞鎮(zhèn)靜作用顯著為特征,代表藥物有苯海拉明、氯苯拉敏、羥嗪、曲普利啶、氯馬斯丁、異丙嗪等。②第二代抗組胺藥,也稱非鎮(zhèn)靜抗組胺藥,其中樞鎮(zhèn)靜作用較第一代明顯減弱,代表藥物有氯雷他定、西替利嗪、咪唑斯汀等。③第三代抗組胺藥或新一代抗組胺藥,其界定有一定爭(zhēng)議。有人提出此類藥物無(wú)中樞鎮(zhèn)靜作用,也有人認(rèn)為有明確抗炎作用。此類藥物多為第二代抗組胺藥活性代謝物,代表性藥物有地氯雷他定、非索非那定、左西替利嗪等。

抗組胺藥物治療慢性蕁麻疹臨床應(yīng)用策略的變化

蕁麻疹,尤其是慢性蕁麻疹目前的治療現(xiàn)狀仍然是以控制因組胺釋放所致一系列反應(yīng)為主,因此抗組胺藥成為治療的基本措施。根據(jù)抗組胺藥競(jìng)爭(zhēng)性與H1受體結(jié)合的理論,第二代抗組胺藥物因其與H1受體親和力高和選擇性強(qiáng),而且在有效拮抗H1受體的同時(shí),對(duì)其他受體親和力小,從而避免了第一代抗組胺藥物的不良反應(yīng)。同時(shí),口服1次/日,即可以維持24小時(shí)療效,患者依從性也明顯提高。因此,第二代成為蕁麻疹治療的第一選擇。

同樣是第二代抗組胺也存在一定的差別。西替利嗪和左西替利嗪仍有不同程度的鎮(zhèn)靜作用,尤其是增加劑量情況下更容易出現(xiàn)。有些抗組胺藥物如阿伐斯丁因半衰期短,需2～3次/日服用,影響患者依從性。有些抗組胺藥物如咪唑斯汀、氯雷他定仍然需要經(jīng)肝臟藥物代謝酶代謝,需注意潛在的藥物相互作用和心臟毒性(主要是Q-T間期延長(zhǎng)),且嚴(yán)重肝功能異?；颊咝枭饔谩Ｎ魈胬?、左西替利嗪和氯雷他定在治療劑量的情況下有抗炎癥作用。咪唑斯汀有明確的抗5脂氧合酶作用,通過(guò)拮抗白三烯代謝而兼有獨(dú)特的抗炎癥特性。

第二代抗組胺藥物治療無(wú)效時(shí),合理增加劑量為優(yōu)先選擇。抗組胺藥物治療無(wú)效時(shí),是考慮更換藥物品種或聯(lián)合用藥,還是增加單一藥物的劑量是臨床關(guān)注的問(wèn)題。更換品種是基于不同抗組胺藥物的藥代動(dòng)力學(xué)在不同個(gè)體存在一定的差異,或其藥理作用有差別。無(wú)論第一代或第二代抗組胺藥物,就單一藥物而言其治療效果十分相近。絕大多數(shù)多中心臨床研究提示,不同第二代組胺藥物治療蕁麻疹尤其是慢性特發(fā)性蕁麻疹有效率無(wú)顯著差別。臨床也發(fā)現(xiàn),更換藥物常常并不能獲得療效,這就反映一種抗組胺藥物治療無(wú)效的情況下更換品種來(lái)提高治療效果的價(jià)值是有限的。

抗組胺藥物治療無(wú)效的基礎(chǔ)是抗組胺藥物不能全面阻斷肥大細(xì)胞活化后3個(gè)事件,包括脫顆粒、炎癥因子合成和釋放以及前列腺素代謝等。有研究比較發(fā)現(xiàn),抗組胺藥物治療無(wú)效的病例,其組織中以多形核細(xì)胞浸潤(rùn)為主,血中除存在組胺外,還表現(xiàn)有白細(xì)胞三烯、前列腺素、細(xì)胞因子等多種炎癥介質(zhì)的水平不同程度升高。因此抗組胺藥物要提高療效,與抗組胺藥物更廣泛的抗炎癥作用緊密相關(guān)。增加抗組胺藥物的劑量,就是提高抗組胺藥在拮抗組胺受體的同時(shí),發(fā)揮更廣泛的抗炎癥作用。歐洲變態(tài)反應(yīng)協(xié)會(huì)和英國(guó)變態(tài)反應(yīng)和臨床免疫協(xié)會(huì)共同主張,在治療無(wú)效病例增加藥物的劑量是優(yōu)先考慮的治療策略。增加劑量的前提是保證治療的安全性,并得到患者的知情,推薦地氯雷他定、氯雷他定和西替利嗪為選擇增加劑量的藥物。

應(yīng)重新評(píng)價(jià)第一代抗組胺藥在慢性蕁麻疹中治療的地位,第二代抗組胺治療無(wú)效時(shí)第一代抗組胺藥物應(yīng)該成為聯(lián)合治療的首選藥物。然而要客觀評(píng)價(jià)第一代的抗組胺藥在控制蕁麻疹中的作用,尤其是療效上并不比第二代差。要客觀分析抗組胺藥特別是第一代抗組胺藥的不良反應(yīng)。蕁麻疹本身的嗜睡問(wèn)題以及對(duì)工作、生活和學(xué)習(xí)的影響并沒(méi)有認(rèn)真的研究過(guò),事實(shí)上因?yàn)轲W而無(wú)法睡眠的蕁麻疹患者,口服第一代抗組胺藥物后可以提高工作效率。判斷鎮(zhèn)靜作用對(duì)工作、學(xué)習(xí)和生活的影響是要觀察>2周,而不是以幾個(gè)小時(shí)或1～2天來(lái)評(píng)價(jià)。任何抗組胺藥物的鎮(zhèn)靜等不良反應(yīng)與皮質(zhì)激素、雷公藤多苷、環(huán)孢素等相比是很輕的,可以被患者接受。第一代抗組胺藥物考慮其不良反應(yīng)的同時(shí),其更廣泛的藥理作用包括抗腎上腺素能、抗5羥色胺、抗嗜堿性粒細(xì)胞脫顆粒以及針對(duì)H4受體的作用(H4受體與瘙癢等關(guān)系密切),是發(fā)揮控制蕁麻疹癥狀發(fā)作的重要基礎(chǔ)。因此,第一代抗組胺藥成為聯(lián)合治療的優(yōu)先選擇。國(guó)內(nèi)存在只重視療效,忽略藥物不良反應(yīng)現(xiàn)象并非少見(jiàn),對(duì)此應(yīng)引起足夠的重視。

H1和H2受體拮抗劑聯(lián)合治療在大多數(shù)情況下無(wú)效。研究發(fā)現(xiàn),單獨(dú)應(yīng)用H2受體拮抗劑顯然對(duì)減輕瘙癢和改善風(fēng)團(tuán)無(wú)明確療效?，F(xiàn)認(rèn)為,兩類藥物聯(lián)合使用主要是通過(guò)相互競(jìng)爭(zhēng)性依賴肝臟藥物代謝酶CYP3A4,從而提高抗組胺藥物血中的水平,提高療效,并非通過(guò)協(xié)同拮抗H1和H2受體而起作用。因此,那些不依賴肝臟代謝的第二代抗組胺藥物如西替利嗪、左西替利嗪、地氯雷他定、非索非那定等,顯然聯(lián)合H2受體拮抗劑是不合理,不能有效提高臨床療效。

為切實(shí)提高患者的生活質(zhì)量,減少停藥后復(fù)發(fā),抗組胺治療有效后維持治療是關(guān)鍵。癥狀控制后,維持治療的理論基礎(chǔ)是抗組胺藥可以作為反激動(dòng)劑持久影響組胺受體的活化狀態(tài)。激動(dòng)劑和反激動(dòng)劑理論引入對(duì)抗組胺藥藥理作用的解釋有一定的現(xiàn)實(shí)意義,尤其是使用抗組胺藥治療慢性蕁麻疹控制完全癥狀后仍需進(jìn)一步使用一段時(shí)間維持治療,以進(jìn)一步降低組胺受體活化狀態(tài),防止因立即停藥而引起疾病的反復(fù)。維持多長(zhǎng)時(shí)間并沒(méi)有臨床大量研究的證據(jù)支持,主張一般蕁麻疹患者需維持3～4個(gè)月,特殊情況下如物理性蕁麻疹和伴有自體血清試驗(yàn)(ASST)陽(yáng)性的患者需要延長(zhǎng)到6個(gè)月或更長(zhǎng)的時(shí)間,這在英國(guó)變態(tài)反應(yīng)和臨床免疫協(xié)會(huì)指南中有明確的建議。應(yīng)該指出,抗組胺藥特別是第二代抗組胺藥的安全性是可以得到保障的,長(zhǎng)期服用對(duì)人體無(wú)明顯的不良反應(yīng)。

兒童和特殊生理?xiàng)l件下抗組胺藥的合理使用

原則上,妊娠期間盡量避免使用抗組胺藥物。臨床觀察發(fā)現(xiàn),大多數(shù)慢性蕁麻疹患者在孕期癥狀減輕或消失。但如果癥狀發(fā)作,嚴(yán)重影響生活和工作,必須采取治療。選擇抗組胺時(shí),應(yīng)該告知患者目前無(wú)絕對(duì)安全可靠的藥物,在權(quán)衡利弊情況下選擇相對(duì)安全可靠的藥物。有研究發(fā)現(xiàn),幾千例孕婦接受氯苯他敏和氯雷他定治療,包括在妊娠前3個(gè)月接受抗組胺治療的幾百例患者,表明其致畸率并沒(méi)有增加,因此可以推薦使用。然而B(niǎo)ASCI指南中提出,較大劑量的羥嗪和氯雷他定均可以在動(dòng)物中致畸,因此主張西替利嗪、地氯雷他定、氯雷他定和羥嗪均不宜用于妊娠。研究發(fā)現(xiàn),大多數(shù)抗組胺藥物可以分泌到乳汁中。比較而言,西替利嗪、氯雷他定、地氯雷他定在乳汁中分泌水平較低,哺乳期婦女推薦上述藥物,并盡可能使用較低的劑量。有報(bào)道,氯苯拉敏可以降低嬰兒食欲和引起嗜睡等不良反應(yīng),應(yīng)避免使用。

非鎮(zhèn)靜的H1受體拮抗劑藥物仍然是兒童蕁麻疹治療的一線選擇,但多數(shù)抗組胺藥物處方規(guī)定使用在>12歲。不同的藥物其年齡限制和使用劑量有顯著的差別。西替利嗪、地氯雷他定、左西替利嗪和氯雷他定都有小兒用的糖漿制劑,但地氯雷他定適宜的使用年齡最低為1歲。<1歲的兒童僅可以使用氯苯他敏和羥嗪。同樣在治療無(wú)效的患者中,可以增加劑量、聯(lián)合鎮(zhèn)靜(晚上使用)和非鎮(zhèn)靜(白天使用)抗組胺藥物治療。在此基礎(chǔ)上,可以試用H2受體拮抗劑和白三烯受體拮抗劑,后者可以在>6個(gè)月的兒童中使用。嚴(yán)重且治療抵抗的患者可以短期使用皮質(zhì)類固醇激素,但要慎用并防止藥物的不良反應(yīng)。