對羥基苯丙酮的合成

王立平 陳凱 劉浪 吳毅 梁伍 李鴻波

（西南科技大學(xué)材料科學(xué)與工程學(xué)院，四川 綿陽621010）

對羥基苯丙酮的合成

王立平 陳凱 劉浪 吳毅 梁伍 李鴻波

（西南科技大學(xué)材料科學(xué)與工程學(xué)院，四川 綿陽621010）

以苯酚和丙酰氯為原料，經(jīng)酯化、Fries重排合成對羥基苯丙酮?？疾炝薋ries重排中BF3·H2O用量、溫度和時間對產(chǎn)物收率的影響，確定了較佳的工藝條件，總收率為86.5%。產(chǎn)品和中間體經(jīng)1H NMR和MS確證。

對羥基苯丙酮；利托君；Fries重排；合成

利托君，又稱羥芐羥麻黃堿，是一種β2腎上腺素受體激動劑，可激動子宮平滑肌的β2受體，抑制子宮平滑肌收縮，減少子宮活動從而延長妊娠期，是一種治療抗早產(chǎn)較為有效的藥物，臨床上常用于妊娠20周以上的孕婦抗早產(chǎn)治療。

對羥基苯丙酮(1)是制備利托君的關(guān)鍵中間體[1]。(1)的合成主要有以下三種方法，①以苯酚和丙酰氯為原料，經(jīng)Friedel-Crafts反應(yīng)生成對羥基苯丙酮[2-3]，此方法雖然可一步得到目標(biāo)產(chǎn)物，但是收率比較低，僅50%，并且AlCl3的量是丙酰氯的2倍。②以苯酚和丙酸為原料，經(jīng)Nencki反應(yīng)生成對羥基苯丙酮[4]，丙酸的反應(yīng)活性比較低，收率未見報道。③以丙酸苯酯為原料，以AlCl3為催化劑進(jìn)行Fries重排生成對羥基苯丙酮[5]，但文獻(xiàn)收率僅為34%～39%，并且采用毒性大的硝基苯為溶劑。

Fries重排在工業(yè)上廣泛應(yīng)用，目前苯酯Fries重排的文獻(xiàn)[7-10]主要探討催化劑類型對重排產(chǎn)物中鄰/對位產(chǎn)物比例的影響。為提高轉(zhuǎn)化收率、尋找更加溫和的反應(yīng)條件及降低成本，本文以苯酚和丙酰氯為原料，經(jīng)酯化、Fries重排合成對羥基苯丙酮，F(xiàn)ries重排中BF3·H2O既作催化劑又作溶劑，合成路線如圖1：

圖1 對羥基苯丙酮的合成路線

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

瑞士Bruker Avance 600MHz型核磁共振波譜儀 (CDCl3為溶劑，TMS內(nèi)標(biāo))；美國Finnigan MAT 4510型質(zhì)譜儀。

BF3·H2O合成方法：將BF3通入36 g冷水中，直到重量增加134 g，停止通BF3，將溶液置于冰箱冷藏待用。其余試劑均為化學(xué)純。

1.2 實驗方法

1.2.1 丙酸苯酯的合成

在裝配有攪拌器、滴液漏斗、冷凝管的三口瓶中，加入苯酚(30.0 g,0.3mol)，三乙胺(38.7 g,0.4 mmol)，二氯甲烷(50 mL)，室溫攪拌，緩慢滴加丙酰氯(35.4 g,0.4 mmol)的二氯甲烷溶液，約4 h滴加完畢，繼續(xù)攪拌10 h反應(yīng)完畢。將反應(yīng)液倒入水中，攪拌，用CH2Cl2(20 mL×2)萃取，合并有機(jī)層，水洗至中性，無水Na2SO4干燥。抽濾減壓蒸除溶劑，得無色液體 44.4 g，收率 92.7%。1H NMR δ：1.25(t,3H),2.56(q,2H),7.07(d,2H),7.20(t,1H),7.35(t,2H)。MS(m/z):150+。

1.2.2 對羥基苯丙酮的合成

在裝配有攪拌器、冷凝管的三口瓶中，加入BF3·H2O(1290.0 g,15.0 mol)，丙酸苯酯(40.0 g,0.3 mol)，升溫至80℃，保溫反應(yīng)1 h，冷至室溫，反應(yīng)液倒入冰水(100 mL)中，用 CH2Cl2(25 mL×2)萃取，合并有機(jī)層，依次用10%Na2CO3溶液、飽和食鹽水洗至中性，無水Na2SO4干燥，抽濾減壓蒸除溶劑得白色粉末1.9 g， 收 率 93.3% 。1H NMR δ:1.21(t,3H),2.95(q,2H),6.86(d,2H),7.91(d,2H)。MS(m/z):150+。

2 結(jié)果與討論

2.1 BF3·H2O用量對收率的影響

溫度為80℃，時間為60 min時，BF3·H2O用量對產(chǎn)物收率的影響見表1。

表1 BF3·H2O用量對收率的影響Table 1 Effect of the amount of BF3·H2O on yield

Fries重排中有鄰位和對位產(chǎn)物生成，實驗發(fā)現(xiàn)，當(dāng)酯的用量確定，隨著BF3·H2O用量增加，對位產(chǎn)物收率呈上升趨勢，當(dāng)n(BF3·H2O)/n(丙酸苯酯)超過30:1時，收率明顯增加；當(dāng)n(BF3·H2O)/n(丙酸苯酯)超過50:1時對位產(chǎn)物收率變化不明顯。因此BF3·H2O用量控制n(BF3·H2O)/n(丙酸苯酯)=50:1較合適。

2.2 反應(yīng)溫度對收率的影響

當(dāng) n(BF3·H2O)/n(丙酸苯酯)為 50:1，反應(yīng)時間為60min時，考察溫度對收率的影響，結(jié)果見表2。

表2 溫度對收率的影響Table 2 Effect of temperatures on yield

從表2可知，溫度低于80℃時，收率較低；當(dāng)溫度超過80℃時，副產(chǎn)物鄰羥基苯丙酮的含量增加，故最佳反應(yīng)溫度為80℃。

2.3 反應(yīng)時間對收率的影響

溫度為80℃，其他操作按照1.2.2所述，考察反應(yīng)時間對Fries重排的影響。

表3 反應(yīng)時間對收率的影響Table 3 Effect of reaction time on yield

由表3可知，反應(yīng)時間在60 min以下時，反應(yīng)收率較低；當(dāng)時間超過60 min時，收率變化不大，從能耗角度考慮，因此時間選定為60 min。

3 結(jié)論

以苯酚和丙酰氯為原料，經(jīng)酯化、Fries重排合成對羥基苯丙酮，總收率為86.5%。Fries重排在反應(yīng)時間 60 min， 反應(yīng)溫度 80℃，n(BF3·H2O)/n(丙酸苯酯)=50:1時，對羥基苯丙酮收率達(dá)到93.3%。該合成工藝操作簡便，原料易得。

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Synthesis of p-Hydroxypropiophenone

WANG Li-ping,CHEN Kai,LIU Lang,WU Yi,LIANG Wu,LI Hong-bo
(College of Material Science and Engineering,Southwest University of Science and Technology,Mianyang 621010,China)

p-Hydroxypropiophenone was synthesized from phenol and propionyl chloride by esterification and Fries rearrangement reaction.The effects of the amount of BF3·H2O,temperature and reaction time on the yield of the product were studied.The optimized conditions were confirmed.The overall of the product was 86.5%.The structures of the product and intermediate were characterized by1H NMR and MS.

p-hydroxypropiophenone;ritodrine;Fries rearrangement;synthesis

1006-4184（2010）01-0018-02

2009-07-21

王立平(1982-)，女，滿族，河北省唐山市人，碩士，從事藥物及中間體的合成研究。