合成(R)-(+)-N,N-二甲基-1-二茂鐵基乙胺的方法改進*

聶慧芳, 陳衛(wèi)平, 李曉曄, 宋江慶, 張生勇

(第四軍醫(yī)大學 藥學院,陜西 西安 710032)

二茂鐵(FcH, Chart 1)獨特的‘三明治’式結(jié)構(gòu)在金屬有機化學、材料化學和催化領(lǐng)域展現(xiàn)出優(yōu)異的性能[1]。以二茂鐵為骨架的手性配體因其高對映體選擇性和良好的催化活性，已經(jīng)成為不對稱催化反應(yīng)中非常重要的一類手性配體。二茂鐵膦配體[2～5]的過渡金屬配合物催化劑在C=C, C=O和C=N雙鍵的不對稱還原反應(yīng)中均表現(xiàn)出很高的立體選擇性。

光學活性的(R)-(+)-N,N-二甲基-1-二茂鐵基乙胺(5)是合成二茂鐵骨架手性配體的重要中間體，當在其C2引入取代基團時，由于鐵原子的作用，二甲胺基在SN1親核取代反應(yīng)中構(gòu)型保持[6]，因此5可以用于制備結(jié)構(gòu)不同的對映體配體。

Fc-2 Chart 1

Scheme1

合成5的常用方法有兩種：一是用經(jīng)典的方法合成外消旋體，再進行拆分[7]；另一種方法的關(guān)鍵步驟是在手性催化劑的存在下還原乙?；F(1)[5]，該方法所用催化劑用量大，總產(chǎn)率低(僅25.7%)，而且在4步反應(yīng)中都需要柱層析分離，消耗大量的有機溶劑。

本文在文獻[5,10～12]方法的基礎(chǔ)上改進合成5的方法。采用催化活性好、立體選擇性高且成本低廉的過渡金屬配合物Ru(Ⅱ)-(R,R)-TsDPEN(2, Chart 1)作催化劑,1經(jīng)不對稱氫轉(zhuǎn)移反應(yīng)制得3[9];3不經(jīng)分離提純，直接酯化，再與二甲胺通過親核取代反應(yīng)合成5(Scheme 1),總產(chǎn)率54.5%，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR和IR確證。

1 實驗部分

1．1 儀器與試劑

X-5型顯微熔點儀(溫度計未經(jīng)校正)；PE 343型自動旋光儀；VARIAN INOVA-400型核磁共振波譜儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標)；NRCOLET IR-750型紅外光譜儀(KBr壓片)。

(R,R)-TsDPEN，成都麗凱手性技術(shù)有限公司；[RuCl2(η6-benzene)]2，浙江省冶金研究院貴金屬有限公司；其余試劑均為市售分析純。

1．2 合成

(1) 1的合成[11]

在單口圓底燒瓶依次加入無水氯化鋁8 g(60 mmol)，二氯甲烷60 mL，乙酰氯4.32 g(55 mmol)，在冰水浴中攪拌至完全溶解得溶液A。在三口燒瓶中依次加入FcH 9.3 g(50 mmol)，二氯甲烷60 mL，置于-5 ℃低溫反應(yīng)器中攪拌使其完全溶解，滴加溶液A，滴畢，緩慢升至0 ℃反應(yīng)5 h。加冰水100 mL，過濾,濾液靜置分層，水層用二氯甲烷(2×60 mL)萃取，合并有機層，依次用飽和碳酸鉀溶液、蒸餾水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥過夜，旋蒸脫溶得紫紅色固體1 10.1 g，產(chǎn)率88.6%， m.p.85.1 ℃～86.0 ℃; IRν: 3 436, 3 115, 1 655, 1 456, 1 398, 1 376, 1 360, 1 281, 1 115, 1 101, 1 007 cm-1。

(2) 5的合成[5,10,12]

在三口圓底燒瓶依次加入[RuCl2(η6-benzene)]20.245 g(0.4 mmol)， (R,R)-TsDPEN 0.33 g(0.9 mmol)[RuCl2(η6-benzene)]2+(R,R)-TsDPEN形成2]，三乙胺0.5 mL，異丙醇100 mL，攪拌下回流反應(yīng)1 h。冷卻至室溫，減壓除去溶劑，依次加入1 9.12 g(40 mmol)，二氯甲烷100 mL，甲酸-三乙胺(V∶V=5 ∶2)40 mL，攪拌下回流反應(yīng)4 d。減壓除去溶劑，加乙酸乙酯100 mL，過濾，濾液減壓旋蒸除去溶劑得3粗品(不純化直接用于下一步反應(yīng))。

在3粗品中依次加入吡啶40 mL和醋酐16 mL(21.2 mmol)，攪拌下于室溫反應(yīng)過夜[10]。減壓脫溶，殘余物用乙醚(100 mL)溶解，依次用冰水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥，減壓蒸干得4粗品(不純化直接用于下一步反應(yīng))。

2 結(jié)果與討論

利用經(jīng)典的拆分方法合成5時，需要消耗化學量的手性拆分劑，成本往往較高，加之為了利用另一半對映體，還得進行消旋化，再繼續(xù)拆分，所以，合成路線長，產(chǎn)率低。用不對稱反應(yīng)合成5的關(guān)鍵步驟是1的對應(yīng)選擇性還原。在手性惡唑硼烷的存在下，用硼烷(BH3)還原，即Correy-Bakshi-Shibata還原(簡稱CBS還原)[13]。該方法立體選擇性尚好，但手性催化劑價格昂貴。Noyori[14]報道的還原劑聯(lián)萘酚-LAH在芳香酮和α，β-不飽和酮的不對稱還原中都能給出很高的對應(yīng)選擇性，但反應(yīng)是化學量的。本文采用的催化劑為價格較低的Ru(Ⅱ)-(R,R)-TsDPEN，不僅催化劑用量較少，而且省去了反應(yīng)過程中繁瑣的柱層析步驟，同時節(jié)省了溶劑和成本，對環(huán)境友好。更為重要的是，在將1和3的混合物直接進行后續(xù)的反應(yīng)時，1的存在并不影響3的酯化，而且在最后一步反應(yīng)的處理過程中可以回收1。

本方法的四步反應(yīng)，產(chǎn)物單一，后處理簡單，反應(yīng)總產(chǎn)率高達54.5%。

[1] R G Arrayas, J Adrio, J C Carretero,etal. Recent spplications of chiral ferrocene ligands in asymmetric catalysis[J].Angew Chem Int Ed,2006,45:7674-7715.

[2] N W Boaz, S D Debenham, E B Mackenzie,etal. Phosphinoferrocenylaminophosphines as novel and practical ligands for asymmetric catalysis[J].Org Lett,2002,4:2421-2424.

[3] Weiping Chen, P J McCormack, K Mohammed,etal. Stereoselective synthesis of ferrocene-basedC2-symmetric diphosphine ligands:Application to the highly enantioselective hydrogenation ofα-substituted cinnamic acids[J].Angew Chem Int Ed,2007,46:4141-4144.

[4] Chen W, Spindler F. Ferrocenediphosphines[P].WO 116 081,2007.

[5] K Tappe, P Knochel. New efficient synthesis of Taniaphos ligands:Application in ruthenium- and rhodium-catalyzed enantioselective hydrogenations[J].Tetrahedron:Asymmetry,2004,15:91-102.

[6] T J Colacot. A concise update on the applications of chiral ferrocenyl phosphines in homogeneous catalysis leading to organic synthesis[J].Chem Rev,2003,103:3101-3118.

[7] N W Roaz. Enzymatic esterification of 1-ferrocenylethanol:An alternate approach to chiral ferrocenyl bis-phosphines[J].Tetrahedron Letters,1989,16:2061-2064.

[8] K J Haack, S Hashiguchi, R Noyori,etal. Kinetic resolution of racemic secondary alcohols by Ru(Ⅱ)-catalyzed hydrogen transfer[J].Angew Chem Int Ed,1997,3:285-288.

[9] C V Ursini, F Mazzeo, R Rodrigues,etal. Asymmetric transfer hydrogenation of ferrocenyl ketones:A new simple route to chiral ferrocenyl alcohols[J].Tetrahedron:Asymmetry,2006,17:3335-3340.

[10] G W Gokel, D Marquarding, I K Ugi. The retentive nucleophilic displacements ofα-substituted alkylferrocenes[J].J Org Chem,1972,20:3052-3058.

[11] 李保國,張海波. 乙?；F的合成[J].化學試劑,2001,5:292-293.

[12] Yinuo Wu, Chuanjun Lu, Xingshu Li,etal. A practical process to chiral ferrocenyl alcohols via asymmetric transfer hydrogenation catalyzed with a PEG-bound Ru catalyst in water and its application in preparing Ugi’s amine[J].Tetrahedron:Asymmetry,2009,20:584-587.

[13] Xiao-yong Fu, T L McAllister, T K Thiruvengadam,etal. Process for preparing Ezetimibe intermediate by an acid enhanced chemo- and enantioselective CBS catalyzed ketone reduction[J].Tetrahedron Letters,2003,4:801-804.

[14] R Noyori. Asymmetric synthesis via Axially dissymmetric molecules.A binaphthol-modified complex aluminum hydride reagent prossessing extremely high ability of chiral recognition[J].Pure Appl Chem,1981,12:2315-2322.