過(guò)渡金屬催化的碳鎂化反應(yīng)研究進(jìn)展*

徐 衍， 李戰(zhàn)雄， 鄧敏智， 楊 軍

(1. 蘇州大學(xué) 紡織與服裝工程學(xué)院，江蘇 蘇州 215021； 2. 中國(guó)科學(xué)院 上海有機(jī)化學(xué)研究所，上海 200032)

金屬碳化反應(yīng)是碳-碳不飽和鍵對(duì)碳金屬鍵的插入反應(yīng)，該反應(yīng)在形成新的碳-碳鍵的同時(shí)，還生成了新的碳金屬鍵[1]。由于格氏試劑制備方便，原料易得且反應(yīng)活性高，碳鎂化反應(yīng)已成為金屬碳化反應(yīng)的研究熱點(diǎn)之一。

碳鎂化反應(yīng)中的格氏試劑和炔(烯)烴易得、操作簡(jiǎn)單且區(qū)域選擇性好，在有機(jī)合成中有著廣泛的用途[2～5]。早在1948年Fuson和Porter[6～9]就報(bào)道了烯烴的碳鎂化反應(yīng)。簡(jiǎn)單的有機(jī)鎂化合物(如格氏試劑)對(duì)分子間的碳-碳不飽和鍵的加成是很難進(jìn)行的，而當(dāng)反應(yīng)在分子內(nèi)發(fā)生時(shí)則較容易進(jìn)行[10～16]。如Kandil和Dessy[11]報(bào)道的炔烴分子內(nèi)碳鎂化反應(yīng)，1經(jīng)過(guò)碳鎂化生成烯基鎂碘化鎂，再經(jīng)過(guò)水解生成4(Scheme 1)。

隨著研究的不斷深入，有機(jī)鎂化合物對(duì)碳-碳不飽和鍵的加成反應(yīng)的速度緩慢限制了其發(fā)展。從上個(gè)世紀(jì)50年代至今，化學(xué)家們發(fā)展了一系列的方法來(lái)提高有機(jī)鎂化合物與碳-碳不飽和鍵反應(yīng)過(guò)程中的活性，主要途徑可以分為三個(gè)方面：(1)添加過(guò)渡金屬催化劑來(lái)提高反應(yīng)活性；(2)利用帶有高活性的醇、胺等官能團(tuán)化的烯(炔)烴底物進(jìn)行反應(yīng)；(3)利用帶有活潑的有機(jī)鎂化合物進(jìn)行反應(yīng)。在這三種方法中，添加過(guò)渡金屬催化劑來(lái)提高碳鎂化反應(yīng)活性是最簡(jiǎn)明有效的方法。該法不僅能提高反應(yīng)活性，而且還可很好的進(jìn)行區(qū)域選擇性調(diào)控。

本文綜述了過(guò)渡金屬(鋯、鐵、銅、錳)催化的碳鎂化反應(yīng)以及該反應(yīng)在不同底物、不同反應(yīng)條件下產(chǎn)物的區(qū)域或立體選擇性，并介紹了碳鎂化反應(yīng)在有機(jī)合成中的應(yīng)用。

Scheme1

Scheme2

R=H， yield 70%， 9∶10=95 ∶5； R=Me, yield 80%， 9∶10=11 ∶89

Scheme3

R=H， yield 75%， 12∶13>99 ∶ 1； R=Me, yield 65%， 12∶13=97 ∶3

R=H， yield 55%， 15∶16=85 ∶ 15； R=Me, yield 38%， 15∶16=65 ∶35

Scheme4

1 過(guò)渡金屬催化的碳鎂化反應(yīng)

1.1 鋯催化劑

最早的鋯催化烯烴的碳鎂化反應(yīng)是由Dzhemilev[17～19]報(bào)道的，此后Hoveyda等[20～31]對(duì)鋯催化普通烯烴的碳鎂化反應(yīng)進(jìn)行了較系統(tǒng)的研究，于1991年[20]報(bào)道了在鋯試劑催化下普通烯烴與格氏試劑的碳鎂化反應(yīng)(Scheme 2)。該反應(yīng)中格氏試劑的碳負(fù)離子進(jìn)攻5的2-位后形成烷基氯化鎂中間體，再與親電試劑反應(yīng)，以大于99 ∶1的區(qū)域選擇性得到產(chǎn)物。

碳鎂化反應(yīng)的區(qū)域選擇性多有文獻(xiàn)報(bào)道，而有關(guān)立體選擇性的報(bào)道相對(duì)較少。Hoveyda等[20]研究了鋯催化烯丙醇(醚)與格氏試劑的碳鎂化反應(yīng)(Scheme 3)。在該此反應(yīng)中，當(dāng)?shù)孜锸窍┍紩r(shí)所得產(chǎn)物以9為主；而當(dāng)?shù)孜锸窍┍褧r(shí)所得產(chǎn)物以10為主。其原因是，在反應(yīng)過(guò)程中烯丙位的氧原子作為L(zhǎng)ewis堿與Mg發(fā)生了配位，由此提高了反應(yīng)的立體選擇性。

Hoveyda等[21]進(jìn)一步研究了鋯催化高烯丙醇(醚)與格氏試劑的碳鎂化反應(yīng)(Scheme 4)，當(dāng)?shù)孜餅榉词礁呦┍?醚)時(shí)，產(chǎn)物以反式為主，立體選擇性很好。而當(dāng)?shù)孜餅轫樖礁呦┍?醚)時(shí)，立體選擇性以及產(chǎn)率都相對(duì)下降。

一般而言，對(duì)于端位含有雙鍵的分子而言，在鋯催化下發(fā)生的加成反應(yīng)中，碳負(fù)離子總是能夠選擇性較好的進(jìn)攻雙鍵的2-位，得到相應(yīng)的加成產(chǎn)物。

1．2 鐵催化劑

Nakamura等[32]報(bào)道了17在催化量鐵存在下的順式碳鎂化反應(yīng)(Scheme 5)，區(qū)域選擇性好。Ready等[33]報(bào)道了鐵催化下炔醇類的順式碳鎂化反應(yīng)(Scheme 6)，選擇性亦很好。格氏試劑中的碳負(fù)離子進(jìn)攻20的4-位后高區(qū)域選擇性的得到取代烯丙醇。作者也研究了其它的過(guò)渡金屬催化劑，如Co(OAc)2和Ni(acac)2也有催化活性，但在該反應(yīng)中催化活性不如鐵催化劑高。Hayashi等[34]報(bào)道了在催化量卡賓[1,3-bis-(2,6-diisopropylphenyl)imidazol-2-ylidene]存在下鐵催化的芳基格氏試劑與炔烴的碳鎂化反應(yīng)(Scheme 7)。該反應(yīng)以順式碳鎂化反應(yīng)為主，順?lè)幢葹?9 ∶11，格氏試劑中碳負(fù)離子主要進(jìn)攻23的2-位，產(chǎn)物以2-位為主，區(qū)域選擇性好。

1．3 銅催化劑

Normant等[35]報(bào)道了在催化量銅存在下乙炔與烷基格氏試劑的順式碳鎂化反應(yīng)(Scheme 8)，以較好的區(qū)域選擇性得到順式烯丙醇衍生物。Wang等[36]報(bào)道了銅催化下芳基格氏試劑對(duì)30的碳鎂化反應(yīng)(Scheme 9)。在銅催化下發(fā)生了順式碳鎂化反應(yīng)后，所得的烯基鎂中間體與磺酰亞胺加成后，以55%的收率區(qū)域選擇性較好的構(gòu)建了一個(gè)含四取代烯烴結(jié)構(gòu)的烯丙胺衍生物。

Duboudin等[37～39]對(duì)銅催化的丙炔醇及其衍生物與各種格氏試劑的碳鎂化反應(yīng)做了較系統(tǒng)的研究(Scheme 10)。格氏試劑中的碳負(fù)離子主要進(jìn)攻炔醇中的2-位，產(chǎn)物以2-位為主。該反應(yīng)是一個(gè)反式碳鎂化反應(yīng)，且區(qū)域選擇性好。麻生明等[40]報(bào)道了銅催化下格氏試劑對(duì)二級(jí)末端炔丙醇的碳鎂化反應(yīng)(Scheme 11)。當(dāng)格氏試劑以THF為溶劑時(shí)，得到以反式碳鎂化為主的產(chǎn)物。格氏試劑中碳負(fù)離子主要進(jìn)攻36的2-位。當(dāng)格氏試劑以甲苯為溶劑時(shí)，得到順式碳鎂化為主的產(chǎn)物，格氏試劑中碳負(fù)離子主要進(jìn)攻36中的3-位，產(chǎn)物以3-位為主，兩者都有較好的區(qū)域選擇性。

由上可知，銅催化劑是碳鎂化反應(yīng)中十分重要的催化劑。銅催化的碳鎂化反應(yīng)往往應(yīng)用于炔醇類等含有活潑羥基的底物，在這一條件下發(fā)生的碳鎂化反應(yīng)大多是反式碳鎂化反應(yīng)，究其原因或可歸結(jié)為炔醇中的羥基在反應(yīng)中作為路易斯堿會(huì)起到配位作用，使得格氏試劑中的碳負(fù)離子對(duì)碳-碳三鍵加成后形成的烯基負(fù)離子與醇鎂結(jié)合生成內(nèi)烷氧基烯基鎂的絡(luò)合物，穩(wěn)定性大大增加，由此促使反應(yīng)向反式碳鎂化方向進(jìn)行。

17 18 19(yield 56%～96%)

Scheme5

Scheme6

24∶25∶26=88 ∶ 11 ∶ 1

Scheme7

Scheme8

Scheme9

Scheme10

37∶38=92 ∶8 or 37∶38=7 ∶93

Scheme11

Scheme12

Scheme13

Scheme14

Scheme15

1.4 錳催化劑

Oshima等[42～44]對(duì)錳催化的碳鎂化反應(yīng)進(jìn)行了較深入的研究，于1996年[41]報(bào)道了在催化量錳存在下烯丙基格氏試劑的碳鎂化反應(yīng)(Scheme 12)。格氏試劑中的碳負(fù)離子進(jìn)攻39的4-位碳，區(qū)域選擇性好的得到順式產(chǎn)物。1998年他們還報(bào)道[42]在催化量錳存在下苯基格氏試劑與芳基炔烴的碳鎂化反應(yīng)(Scheme 13)，區(qū)域選擇性好并得到順式三取代烯烴。

1.5 其它催化劑

除以上常用的催化劑外，還有鎳催化劑[45～48]，鉻催化劑[49～51]，鈦催化劑[52,53]及銀催化劑[54]等應(yīng)用于碳鎂化反應(yīng)的報(bào)道。最近，Kambe等[48]報(bào)道了鎳催化下芳基格氏試劑對(duì)45的碳鎂化反應(yīng)(Scheme 14)，格氏試劑中碳負(fù)離子區(qū)域選擇性好進(jìn)攻45的2-位碳，打開(kāi)三元環(huán)后與親電試劑反應(yīng)，以良好收率得到產(chǎn)物47。

Oshima等[51]報(bào)道了鉻催化下苯基格氏試劑對(duì)48的碳鎂化反應(yīng)(Scheme 15)，高選擇性的得到了順式碳鎂化產(chǎn)物；Otsuka等[52]報(bào)道了鈦催化下格氏試劑對(duì)50的碳鎂化反應(yīng)(Scheme 16)，格氏試劑中的碳負(fù)離子進(jìn)攻51的4-位碳，區(qū)域選擇性好；Kambe等[54]報(bào)道了銀催化下格氏試劑對(duì)端位炔的碳鎂化反應(yīng)(Scheme 17)，格氏試劑中碳負(fù)離子進(jìn)攻炔烴的端位碳，區(qū)域選擇性好的得到順式產(chǎn)物。

2 碳鎂化反應(yīng)的應(yīng)用

由于過(guò)渡金屬催化劑催化的碳鎂化反應(yīng)有很好的區(qū)域選擇性，因此碳鎂化反應(yīng)可應(yīng)用于有機(jī)合成中。Yoshida等[55]利用銅催化的碳鎂化反應(yīng)方便的合成了類Tamoxifen(Scheme 18)，區(qū)域選擇性好的順式碳鎂化反應(yīng)在此合成中是關(guān)鍵步驟；Reider等[56]利用鎳催化的碳鎂化反應(yīng)高收率、高選擇性的合成了CDP840(Scheme 19)； Hayashi等[34]利用鐵催化的碳鎂化反應(yīng)合成了四取代的烯烴(Scheme 20)，區(qū)域選擇性好的得到順式碳鎂化產(chǎn)物，以良好收率得到四取代烯烴；Miginiac等[53]利用鈦催化的碳鎂化反應(yīng)合成了一系列的天然萜類化合物(Scheme 21)，烯丙基格氏試劑與異戊二烯發(fā)生插入反應(yīng)，區(qū)域選擇性好。

Scheme16

Scheme17

Scheme18

Scheme19

Scheme20

Scheme21

3 結(jié)論與展望

綜上所述，在過(guò)渡金屬催化下的格氏試劑可與烯烴、炔烴(炔醇)等含有碳-碳不飽和鍵的化合物發(fā)生加成反應(yīng)，反應(yīng)的區(qū)域選擇性或立體選擇性可由所選擇的過(guò)渡金屬催化劑所調(diào)控，碳鎂化反應(yīng)后所得中間體為新的格氏試劑，可與多種親電試劑繼續(xù)發(fā)生反應(yīng)。當(dāng)該反應(yīng)用于有機(jī)合成時(shí)，可一步構(gòu)建多取代的烯烴，烯丙醇，烯丙胺等重要合成中間體，可以預(yù)期該反應(yīng)的應(yīng)用將越來(lái)越廣泛。隨著金屬有機(jī)化學(xué)研究的不斷進(jìn)展，新的催化劑和配體不斷涌現(xiàn)，在這些新的催化條件下，研究碳鎂化反應(yīng)的選擇性并提高碳鎂化反應(yīng)的收率將成為研究的熱點(diǎn)，同時(shí)如何將該反應(yīng)更好的應(yīng)用于全合成也將是一個(gè)十分重要的研究課題。

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