尿素乳膏的改進(jìn)及質(zhì)量控制

劉麗萍，孫成躍，王劍（.內(nèi)蒙古醫(yī)學(xué)院附屬人民醫(yī)院，呼和浩特市0000；.內(nèi)蒙古醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院，呼和浩特市 00030）

尿素乳膏的改進(jìn)及質(zhì)量控制

劉麗萍1＊，孫成躍1，王劍2（1.內(nèi)蒙古醫(yī)學(xué)院附屬人民醫(yī)院，呼和浩特市010020；2.內(nèi)蒙古醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院，呼和浩特市 010030）

目的：改進(jìn)尿素乳膏處方組成并建立其質(zhì)量控制方法。方法：在原有尿素乳膏處方組成上調(diào)整基質(zhì)組成并制備成水包油型基質(zhì)，添加醋酸強(qiáng)的松，制備尿素乳膏；采用紫外分光光度法測(cè)定制劑中尿素的含量并考察制劑質(zhì)量及3批樣品在不同條件下放置40d時(shí)的穩(wěn)定性。結(jié)果：所制制劑為白色乳膏，檢查結(jié)果符合2005年版《中國(guó)藥典》中的相關(guān)規(guī)定；尿素檢測(cè)濃度的線性范圍為30.5～180.2μg·mL－1（r＝0.9990），平均回收率為99.68%（RSD＝0.49%）。3批樣品在觀察期內(nèi)質(zhì)量穩(wěn)定。結(jié)論：改進(jìn)后制劑處方合理，制備方法簡(jiǎn)便，質(zhì)量可控。

尿素乳膏；改進(jìn)；制備；質(zhì)量控制

尿素乳膏主要用于魚鱗病、手足皸裂及皮膚干燥的預(yù)防及治療。在內(nèi)蒙古地區(qū)，由于風(fēng)沙大，氣候干燥，冬季寒冷而夏季日照炎熱，多發(fā)生手足皸裂、皮膚干燥，并伴隨瘙癢和紅疹。該癥狀與接觸性皮炎、過敏性濕疹、日光性皮炎有一定關(guān)系。因此，筆者希望通過調(diào)整尿素乳膏的處方組成，使其更適合本地區(qū)相關(guān)患者的治療。相關(guān)改進(jìn)主要依據(jù)《中國(guó)醫(yī)院制劑規(guī)范》中尿素乳膏的處方及制備方法，通過調(diào)整部分輔料，并加入抗炎、抗過敏成分醋酸強(qiáng)的松，嚴(yán)格控制制備過程中水相與油相乳化時(shí)的溫度而完成。通過臨床證實(shí)，改進(jìn)后制劑療效較好，且改進(jìn)處方已通過本地食品藥品監(jiān)督管理部門的審核批準(zhǔn)。本文將對(duì)改進(jìn)方法及改進(jìn)后制劑的質(zhì)量控制方法進(jìn)行介紹。

1 儀器與試藥

TG328分析天平（上海天平儀器廠）；S-54型紫外可見分光光度計(jì)（上海棱光技術(shù)有限公司）。

尿素對(duì)照品（批號(hào)：061011，含量：98.9%）、尿素原料藥（批號(hào)：060811，含量：98.9%）均由湖南省芙蓉聯(lián)合制藥廠提供；白凡士林（批號(hào)：070702）、液狀石蠟（批號(hào)：070415）均由南昌白云藥業(yè)有限公司提供；甘油（浙江遂昌惠康藥業(yè)有限公司，批號(hào)：070603）；硬脂酸（湖州展望化工聯(lián)合公司，批號(hào)：060902）；三乙醇胺（呼和浩特市土默特化學(xué)試劑廠，批號(hào)：060423）；醋酸強(qiáng)的松（錦州九泰藥業(yè)，批號(hào)：061101）；15%尿素乳膏（內(nèi)蒙古醫(yī)學(xué)院附屬人民醫(yī)院自制，批號(hào)：070806、070910、090523，規(guī)格：每盒20g）；其它試劑均為分析純，水為蒸餾水。

2 處方與制備

2.1 處方設(shè)計(jì)

尿素乳膏原處方組成[1]：尿素150g，單硬脂酸甘油酯125g，白凡士林 50g，液狀石蠟260g，石蠟25g，蜂蠟 50g，脫水山梨醇油酸酯7.5g，乳化劑OP 5g，甘油125g，羥苯乙酯1g，依地酸二鈉0.1g，蒸餾水適量，總量為1000g。

改進(jìn)后處方組成：尿素150g，醋酸強(qiáng)的松10g，硬脂酸150g，白凡士林100g，羊毛脂20g，液狀石蠟60g，甘油100g，三乙醇胺20g，羥苯乙酯1g，蒸餾水適量，總量為1000g。

2.2 制備

將凡士林、液狀石蠟、羊毛脂、硬脂酸稱取后放入適當(dāng)容器中（油相），置于水浴上加熱融化，并保持溫度70～80℃；另將三乙醇胺、甘油、羥苯乙酯、尿素、蒸餾水稱取后放入適當(dāng)容器中（水相），同法加熱至相同溫度。在75℃時(shí)，將上述油相緩緩細(xì)流加入水相，邊加邊定向攪拌，至成乳膏狀。將研細(xì)、過篩的醋酸強(qiáng)的松置于乳缽中，加入適量上述乳膏，研勻，然后將其余乳膏加入，繼續(xù)定向攪拌均勻即得。

3 質(zhì)量控制

3.1 性狀

本品為白色乳膏。

3.2 鑒別[1]

取本品1g，加氫氧化鈉試液1mL，加熱，即有氨臭，能使?jié)駶?rùn)的紅色石蕊試紙變藍(lán)。

3.3 檢查[2]

3.3.1 微生物限度。細(xì)菌數(shù)≤100個(gè)·g－1；霉菌、酵母菌≤100個(gè)·g－1；金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌均未檢出。

3.3.2 其它。均符合2005年版《中國(guó)藥典》（二部）相關(guān)項(xiàng)下規(guī)定。

3.4 含量測(cè)定

3.4.1 對(duì)照品溶液的制備。精密稱取105℃干燥至恒重的尿素對(duì)照品375mg，置于100mL容量瓶中，加水至刻度，搖勻。精密吸取10mL置于100mL容量瓶中，加水至刻度，即得。

3.4.2 樣品溶液的制備。精密稱取15%尿素乳膏1g，用乙醚45mL分3次將其調(diào)勻后定量轉(zhuǎn)移至分液漏斗中，每次用水20mL，提取5～6次。合并提取液，并用乙醚20mL洗滌提取液1次，分取水提取液，置于200mL容量瓶中，乙醚層再用20mL水洗滌2次，洗液合并于200mL容量瓶中，加水至刻度，搖勻，即得。

3.4.3 測(cè)定波長(zhǎng)的選擇。按處方比例配制不含尿素的陰性樣品，按“3.4.2”項(xiàng)下方法制備陰性樣品溶液，與對(duì)照品、樣品溶液在380～480nm波長(zhǎng)范圍內(nèi)掃描。結(jié)果，尿素在420nm波長(zhǎng)處有最大吸收，陰性樣品在此無干擾。因此選擇尿素的測(cè)定波長(zhǎng)為420nm。紫外吸收光譜見圖1。

3.4.4 標(biāo)準(zhǔn)曲線的繪制。精密吸取尿素對(duì)照品溶液2、4、6、8、10、12mL，分別置于25mL容量瓶中，精密加入對(duì)二甲氨基苯甲醛試劑10mL，加水至刻度，搖勻，在暗處放置20min，以10mL水按同法操作作空白，按紫外分光光度法在420nm波長(zhǎng)處分別測(cè)定吸光度（A），以A對(duì)濃度（C）進(jìn)行線性回歸，得回歸方程為A＝0.06023C+0.03973（r＝0.9990）。結(jié)果，尿素檢測(cè)濃度的線性范圍為30.5～180.2μg·mL－1。

3.4.5 精密度與重復(fù)性試驗(yàn)。取同一批樣品，按“3.4.2”項(xiàng)下方法制備成樣品溶液，于同日內(nèi)測(cè)定5次，計(jì)算日內(nèi)精密度；每日測(cè)定1次，連續(xù)測(cè)定5d，計(jì)算日間精密度。結(jié)果，日內(nèi)RSD＝0.68%（n＝5），日間RSD＝1.02%（n＝5）。

3.4.6 加樣回收率試驗(yàn)。按處方比例精密稱取空白乳膏基質(zhì)適量，置于200mL容量瓶中，分別精密加入尿素對(duì)照品溶液5.0、10.0、15.0mL，按“3.4.2”項(xiàng)下方法制備成樣品溶液進(jìn)行測(cè)定，計(jì)算回收率，結(jié)果見表1。

圖1 紫外吸收光譜圖1.對(duì)照品；2.陰性樣品；3.樣品Fig 1UV absorption spectra1.reference substance；2.negative samples；3.sample

表1 回收率試驗(yàn)結(jié)果（n＝6）Tab 1Results of recovery tests（n＝6）

3.4.7 樣品含量測(cè)定。準(zhǔn)確稱取樣品1.0g，按“3.4.2”項(xiàng)下方法制備成樣品溶液，根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)曲線方程計(jì)算樣品中尿素含量。結(jié)果，3批樣品含量（標(biāo)示量）分別為99.4%、98.9%、99.2%。

3.5 穩(wěn)定性試驗(yàn)

根據(jù)2005年版《中國(guó)藥典》中有關(guān)規(guī)定[2]，將3批樣品各取20g裝入塑料盒加蓋密封，分別置于（39±1）℃、（25±1）℃、（5±1）℃的條件下觀察10、20、30、40d。分別取樣檢查各指標(biāo)。結(jié)果表明，在觀察期內(nèi)，樣品的物理性狀、含量、衛(wèi)生學(xué)等均符合規(guī)定。

4 討論

由于基質(zhì)的性質(zhì)不同可直接影響主藥療效的發(fā)揮，故在制備中對(duì)基質(zhì)的選擇應(yīng)根據(jù)其用途及所加入的藥物的性質(zhì)和穩(wěn)定性等多方面的因素綜合考慮。尿素乳膏原處方為油包水型基質(zhì)，而尿素更適合水包油型基質(zhì)，故筆者對(duì)基質(zhì)進(jìn)行了相應(yīng)調(diào)整。在改進(jìn)方中加入了羊毛脂，其組成與皮膚分泌物相似，可促進(jìn)乳膏中藥物的透皮性，且易于與創(chuàng)面的滲出物或分泌物混合，對(duì)皮膚的正常功能影響也較少。硬脂酸為常用的脂肪酸，其與三乙醇胺作用生成的硬脂酸三乙醇胺1價(jià)皂，為陰離子型乳化劑，乳化力強(qiáng)，所制得的乳膏劑pH約為8左右。在處方中，其用量約為基質(zhì)總量的10%～25%，未反應(yīng)的硬脂酸作為油相分散后，可使成品帶珠光，使成品更加細(xì)膩有光澤，涂布皮膚后，在表皮形成酸罩，具有一定的抑菌和保護(hù)作用。

在制備過程中，應(yīng)嚴(yán)格控制油相與水相乳化時(shí)的溫度為75℃，《中國(guó)醫(yī)院制劑規(guī)范》規(guī)定溫度在70℃～80℃，但經(jīng)多次實(shí)踐證明，75℃時(shí)乳化效果最佳。又因尿素易溶于水，其水溶液受熱或久貯后可分解失效，故加入甘油防止水解，同時(shí)甘油的吸水性又可防止貯存過程中的失水和氧化。其在含量適中的情況下滋潤(rùn)作用好，對(duì)皮膚干燥、皸裂有較好療效。故在原處方的基礎(chǔ)上筆者對(duì)甘油的用量進(jìn)行了改進(jìn)。改進(jìn)處方中所使用的輔料均普通、價(jià)廉，制備方法也簡(jiǎn)便，臨床應(yīng)用療效較好，未見不良反應(yīng)。

在含量測(cè)定中，在加入對(duì)二甲氨基苯甲醛試劑調(diào)pH 5～6時(shí)，試劑顏色逐漸加深，加入尿素后有大量結(jié)晶析出，影響吸光度的測(cè)定；而用濃鹽酸調(diào)pH使之呈強(qiáng)酸性后，就可避免此現(xiàn)象的發(fā)生，故含量測(cè)定必須在強(qiáng)酸條件下進(jìn)行。在觀察對(duì)二甲氨基苯甲醛與尿素所形成縮合物的穩(wěn)定性時(shí)，用尿素對(duì)照品溶液加試劑顯色后分別于不同時(shí)間測(cè)定吸光度。結(jié)果表明，溶液在15～45min時(shí)吸光度穩(wěn)定，1h后吸光度稍有增加。故樣品顯色后應(yīng)于15～45min內(nèi)測(cè)定吸光度更好。由于對(duì)二甲氨基苯甲醛化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定，對(duì)測(cè)定影響很大，故試液須新鮮制備。尿素在420nm波長(zhǎng)處有最大吸收，處方中醋酸強(qiáng)的松和乳膏基質(zhì)在此未出現(xiàn)吸收峰，對(duì)尿素含量測(cè)定無干擾，不影響測(cè)定結(jié)果。

本品應(yīng)于密閉、室溫、陰涼處保存，根據(jù)樣品留樣觀察，暫定保存期為6個(gè)月。

綜上所述，改進(jìn)后制劑處方合理，制備工藝簡(jiǎn)便，質(zhì)量控制方法可靠、準(zhǔn)確。

[1] 中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部藥政局編.中國(guó)醫(yī)院制劑規(guī)范（西藥制劑）[S].第2版.北京：中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，1995：140、141.

[2] 國(guó)家藥典委員會(huì)編.中華人民共和國(guó)藥典（二部）[S].2005年版.北京：化學(xué)工業(yè)出版社，2005：354，附錄15、22、93、176.

Formula Improvement and Quality Control of Urea Cream

LIU Li-ping，SUN Cheng-yue（People’s Hospital of Inner Mongolia Medical College，Hohhot 010020，China）WANG Jian（The First Affiliated Hospital of Inner Mongolia Medical College，Hohhot 010030，China）

OBJECTIVE：To improve the formula of urea cream and establish its quality control methods.METHODS：The matrix component of formula was adjusted to prepare O/W matrix.Prednisone was added into matrix to prepare urea cream；UV spectrophotometry was applied to determine the content of urea and evaluate the quality of preparation and the stability of 3batches of samples setting for 40days under different conditions.RESULTS：The preparation was white cream and its inspection results were in line with the standards stated in Chinese Pharmacopoeia（2005edition）.The linear range of urea was 30.5～180.2μg·mL－1（r＝0.9990）with an average recovery of 99.68%（RSD＝0.49%）.The quality of 3batches of samples kept stable during observation.CONCLUSION：Improved formula is reasonable，simple in preparation technology and quality control.

Urea cream；Improvement；Preparation；Quality control

R943

A

1001-0408（2010）13-1221-03

2009-05-03

2009-06-24）