腎臟腫瘤超聲造影定量研究的進展

燕翠菊 綜述 黃備建 審校

超聲造影技術近年發(fā)展迅速, 已廣泛應用于多個器官, 取得較好臨床效果。隨著影像學的發(fā)展, 影像學技術逐步從單純形態(tài)學觀察走向功能評價, 從定性走向定量, 以期為疾病診斷提供更加客觀的量化診斷依據。近年來, 超聲造影定量分析方面的研究也逐步展開, 肝臟、腎臟等腹部臟器及甲狀腺、乳腺等淺表小器官均有相關研究[1-4], 本文就超聲造影在腎臟腫瘤方面的定量研究及進展作一綜述。

1 超聲造影成像技術及造影劑簡述

1.1 超聲造影成像技術（Contrast-enhanced ultrasonography, CEUS）

利用與人體組織間聲特性阻抗顯著差別的外界物質注入體腔內、管道內或血管內以增強對臟器或病變的顯示, 稱超聲造影成像技術。造影方法有胃、胰造影、結腸溫鹽水保留灌腸造影、心臟、血管內造影等多種, 本文主要介紹臨床應用最廣、發(fā)展也最迅速的血管內超聲造影[5]。

1.2 超聲造影劑

超聲造影采用一種微泡造影劑, 微泡的直徑常在2～6μm間[6], 可隨血液流動分布到全身毛細血管床;不同于CT或MRI造影劑, 超聲造影劑不穿過毛細血管壁溢出到組織間隙, 更真實地反映造影劑在血液中的動態(tài)過程[1], 被稱為“最理想的血池顯像劑”, 是應用于肝臟及其他臟器的重要條件。目前國內最常用的造影劑為SonoVue（Bracco Imaging, Milan, Italy）, 屬第二代超聲造影劑; 造影劑微泡內含六氟化硫氣體,外包一層磷脂微囊。造影劑的氣體成分經肺排出體外, 其微囊成分由肝臟清除, 對腎無毒性, 適用于腎功能受損的患者[7]。微泡的血流動力學變化與紅細胞類似[8], 有微囊的保護, 穩(wěn)定性好, 可以在血液中較長時間存在。通過研究微泡的血流動力學變化可得到組織的血流灌注情況[8], 進而為定量分析提供了可能。

2 超聲造影定量分析的方法

傳統(tǒng)超聲在顯示深部器官如腎臟或前列腺時常因位置太深而顯示欠清, 或因彩色多普勒對于低速血流的敏感性太差而無法觀察到實質病灶內的細小血管內血流。超聲造影的出現(xiàn)彌補了傳統(tǒng)超聲的這些缺點; 然而超聲造影的診斷結果主要靠檢查者的經驗與技術, 有著一定的主觀性, 出現(xiàn)誤診的可能性仍然存在[9], 人們希望能有一種方法以減少診斷的主觀依賴性。定量分析能為疾病診斷提供客觀的量化數(shù)據, 從而降低對醫(yī)師經驗和技術的依賴, 成為近年來研究的新方向。定量分析發(fā)展過程中出現(xiàn)過多種方法。

2.1 平均灰度值法

我國有采用造影前后圖像平均灰度值的變化來進行定量分析的報道[10]。不足的是這種方法僅對造影前后感興趣區(qū)(region of interest, ROI)圖像灰階強度的平均值進行比較, 類似于CT值, 雖比較直觀但丟失大量反映動態(tài)過程的信息, 屬靜態(tài)比較, 無法反映病灶在整個灌注過程中的動態(tài)變化情況。

2.2 微血管顯像法（microvascular imaging, MVI）

微血管顯像法最早在1999年提出, 評估少血供病灶的效果較好, 但是此法對位移限制嚴格, 要求探頭與掃查器官之間沒有任何移動, 適用于乳腺等淺表小器官、移植腎或者體型較瘦、腎臟相對表淺且呼吸配合較好的患者[7]。

2.3 時間－強度曲線法(time-intensity curve, TIC)

時間－強度曲線是目前常用的定量分析工具, 其基本原理是造影劑微泡濃度與聲像圖信號強度成線性關系。ROI內信號強度隨時間的變化反映微泡濃度的變化, 微泡濃度的變化進一步反映了組織血流灌注量的變化。多個數(shù)學模型可以擬合得出時間－強度曲線, 又各有特點, 以下就應用較為廣泛的幾種模型做簡單介紹。

2.3.1 伽馬擬合函數(shù)[11]

目前臨床應用中, 造影劑多以團注方式經淺靜脈注入體內, 造影劑在體內的流動過程符合指示劑稀釋原理, 而伽馬擬合函數(shù)較為符合團注超聲造影劑在體內隨血液流動的稀釋過程。

2.3.2 指數(shù)函數(shù)[12]

公式中的A 代表曲線的波幅,α代表曲線的上升斜率, C代表基線信號強度。指數(shù)函數(shù)適用于微泡的破壞－再灌注過程。此模型假定微泡破壞后立刻有恒定濃度的微泡再次進入感興趣區(qū), 公式忽略了ROI中血流方向的多樣性[6]。

指數(shù)函數(shù)在定量分析組織或器官血流灌注量的情況下應用較多。有研究表明肝硬化患者或肝臟轉移癌患者的渡越時間（transit time, TT）比正常人縮短[13],并認為器官的血流灌注情況通過分析造影劑再灌注的血流動力學狀態(tài)更為準確[14]。微泡濃度與信號強度在再灌注平臺期成線性關系[15], 當組織中充滿再灌注的微泡時, 微泡信號強度反映了組織中的血流量[16]。

2.3.3 S型函數(shù)

S型函數(shù)也是描述造影劑再灌注的數(shù)學模型, 其表達式為[17]:

盡管擬合函數(shù)不同, 時間－強度曲線均是反映ROI內信號強度隨著時間的變化, 如圖1所示為感興趣區(qū)分別取在腎皮質和病灶的時間－強度曲線。

時間－強度曲線形象地反映了超聲造影的整個動態(tài)過程, 從時間－強度曲線中可以提取出多個關于血流灌注的參數(shù)[18], 如造影劑到達時間（arrival time, AT）、峰值強度（peak intensity, PI）、達峰時間（time to peak, TTP）、曲線下面積（area under the curve, AUC）、半值寬度（full-width at half maximum, FWHM）[19]、曲線上升支斜率（ascending slope）、下降支斜率(descending slope)[20],對上述所取得的相應參數(shù)進行定量分析。

圖1 正常腎皮質(ROI 1, 黃色)和病灶(ROI 2, 紅色)的超聲造影時間－強度曲線

3 定量分析在腎臟腫瘤中的應用

目前關于腎臟占位性病變定量分析僅見散在報道, 尚無細致、系統(tǒng)的文獻介紹, 本文就常見的腎細胞癌、囊性腎癌及腎錯構瘤等作簡單介紹。

3.1 腎細胞癌

腎細胞癌是最常見的腎臟惡性腫瘤, Xu等[21]研究腎細胞癌的超聲造影表現(xiàn), 認為皮質期不均勻高增強或等增強, 延遲期周圍環(huán)狀增強是其較為常見表現(xiàn)。乏血供腫瘤如乳頭狀腎癌, 一般表現(xiàn)為皮質期緩慢均勻增強, 而富血供腫瘤腎透明細胞癌主要表現(xiàn)為皮質期快速不均勻增強, 延遲期迅速減退[22]。Dong等[23]對42例經病理活檢證實的腎細胞癌患者進行定量分析,發(fā)現(xiàn)病灶的TTP明顯小于周圍腎皮質, 時間－強度曲線的上升支斜率平均值大于同側腎臟正常皮質, 下降支斜率平均值小于同側腎臟正常皮質, 差異均有統(tǒng)計學意義。上升支斜率代表造影劑的灌注速率, 下降支斜率代表消退速率。病灶的造影劑灌注速率快于腎皮質, 而廓清速率慢于腎皮質, 研究者認為與腫瘤組織內大量動靜脈瘺的形成及小靜脈的閉塞, 造成造影劑在血管床淤滯有關。上升支斜率與下降支斜率客觀反映了病灶的血流灌注特點, 有助于病灶性質的判斷。石尖兵等[24]對腎細胞癌定量分析發(fā)現(xiàn), 腎細胞癌與腎皮質的時間－強度曲線均呈弓背向上的弧形, 起始端比較圓滑, 但腎細胞癌弧度相對較高; 究其原因作者認為可能與腎臟皮質本身供血豐富, 而腎細胞癌又多為富血供腫瘤, 兩者曲線形態(tài)相似; 但癌灶血流灌注速度要快, 曲線上表現(xiàn)為上升支斜率較大, 與Dong等[23]的研究結果一致, 研究中還發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤的曲線尖度顯著高于周圍腎皮質的曲線尖度。參數(shù)AT、曲線尖度、AUC均有統(tǒng)計學意義。

3.2 囊性腎癌

腎臟復雜性囊性占位一般按照基于CT增強表現(xiàn)的Bosniak分級法為診斷依據, 該診斷標準也適用于超聲造影[25], 已有研究認為超聲造影鑒別診斷腎臟復雜性囊性占位的準確率優(yōu)于CT[26]。注入造影劑后, 囊性病變厚壁、囊內分隔或壁上結節(jié)明顯增強認為是惡性的主要表現(xiàn)[26]。目前復雜性囊性腎占位仍是影像學診斷的一個難題, 已有研究探索定量分析能否提供進一步的診斷依據。Aoki S等[27]采用超聲造影定量分析12例腎臟占位性病變, 其中5例為囊性占位性病變; 所有病例均經病理結果證實, 包括11例腎細胞癌和1例出血性囊腫。研究者從時間－強度曲線中提取了TTP、強度增量（intensity change from the baseline to peak,Δl）、三個參數(shù), 其結果為囊性腎細胞癌TTP明顯早于周圍正常腎皮質, 兩者之間TTP及差異有顯著意義, 而Δl在兩者間差異無統(tǒng)計學意義。研究者認為定量分析將成為一種鑒別診斷囊性腎癌極有前景的方法。

3.3 腎錯構瘤

腎臟良性腫瘤以錯構瘤最為常見, 因其組織學類型不同, 造影表現(xiàn)可不盡相同。錯構瘤皮質期主要表現(xiàn)為向心型緩慢增強, 雖然增強起始時間相同但填充速度慢于或明顯慢于腎皮質; 造影劑進入過程較惡性腫瘤慢,由四周向中心填充增強, 逐漸填充至整個腫塊; 達峰值時腫瘤與腎皮質相比呈等增強或高增強,造影達峰值后顯示為均勻增強, 實質期表現(xiàn)為均勻減退, 無明顯造影劑充盈缺損區(qū)[28]。

李萍等[20]對50例腎臟實質占位性病灶進行定量分析, 包括38例惡性病灶和12例腎錯構瘤。顯示腎臟惡性腫瘤的TIC曲線上升快, 以快進表現(xiàn)居多; 而腎臟血管平滑肌脂肪瘤的TIC上升慢, 以慢進表現(xiàn)多見。腎臟惡性腫瘤的上升支斜率、AUC及PI均較血管平滑肌脂肪瘤高, 兩組參數(shù)差異具有統(tǒng)計學意義。并認為上升支斜率比較客觀地反映了造影劑開始灌注的情況, 兼顧了時間和強度雙重因素的影響, 較單純應用AT或TTP更適合于超聲造影鑒別良惡性腫瘤的補充。

時間－強度曲線的多個參數(shù)可反映良惡性腫瘤的灌注特征, 如上升支及下降支斜率、PI、TTP等等,對病灶進行時間-強度曲線分析有助于更客觀地了解病灶特點, 有利于病灶的鑒別診斷。但由于目前研究較少, 尚無統(tǒng)一標準; 隨著各參數(shù)診斷意義的明確及參數(shù)的標準化, 或將在臨床診斷中發(fā)揮重要的作用。

4 定量分析的局限

雖然時間－強度曲線定量分析為診斷帶來了客觀的量化數(shù)據, 彌補了傳統(tǒng)超聲主觀性強的缺點, 但是定量分析發(fā)展時日尚短, 很多問題尚無明確的統(tǒng)一標準。

4.1 時間－強度曲線的標準化問題。

目前時間－強度曲線多由軟件自動繪制, 各個軟件所使用的函數(shù)模型不同, 繪制出的曲線也有差別,缺乏統(tǒng)一的函數(shù)模型, 不利于今后各家、各儀器及各項研究之間的比較、印證。

4.2 感興趣區(qū)的選擇

目前時間－強度曲線主要由軟件自動繪制, 不同情況下如病灶壞死、鈣化、靠近大血管, 時間－強度曲線的結果受ROI的位置影響頗大[29], 因此ROI的選擇非常重要。另外當與正常組織對照時, 正常組織的ROI應取在病灶周圍還是同深度相隔一定距離的部位尚無共識; 表淺病灶與深部病灶的定量分析結果是否有與距離相關的差異; 抑或測定器官、組織血流參數(shù)時, ROI當取周邊部位還是中心部位等問題目前尚無定論。

4.3 定量參數(shù)的篩選及有效性問題

時間－強度曲線包含多個定量參數(shù), 但并非所有參數(shù)均能提供有診斷意義的信息, 不同器官, 有價值的參數(shù)可能不同。如何篩選定量參數(shù),目前尚無統(tǒng)一的認識。在動態(tài)造影過程中, 定量參數(shù)會受呼吸、深度、遮擋等的影響, 參數(shù)的穩(wěn)定性值得探究。Ignee A等[30]在一項研究中著重比較了AUC、PI、TTP、MTT、上升時間（rise time, RT）及深度、側移、感興趣區(qū)的大小、形狀等對上述參數(shù)的影響。結果顯示參數(shù)TTP和RT不同條件下穩(wěn)定性良好, 其他參數(shù)的變異較大。TTP、 RT在3cm～10cm深度時穩(wěn)定性均較好,其他參數(shù)僅僅在4cm～6cm時結果可靠; TTP和RT在有一定的移動時穩(wěn)定性良好, 而其他參數(shù)變異超過50%。研究者還發(fā)現(xiàn)ROI的大小和形狀對結果無影響,這與Goertz RS等[29]的研究一致。

4.4 原始數(shù)據的處理

現(xiàn)在定量分析多采用后處理技術。造影時對整個造影過程錄像存盤, 再將視頻資料導入定量分析軟件系統(tǒng)進行分析, 這個過程不可避免地涉及到資料的存儲問題。有研究者認為錄像視頻材料存在對數(shù)據的非線性壓縮[31], 原始數(shù)據所提供的信息才最可靠[19]。但是有些與時間相關的參數(shù), 比如TTP、RT、MTT等并不受非線性壓縮的影響[31], 故還需進行大量的研究課題以分析比較原始數(shù)據及壓縮后數(shù)據對定量分析結果的影響。已有報道新的軟件Sonoliver可直接對原始數(shù)據進行分析, 無需經過對數(shù)壓縮[29]。如果這種軟件可靠性高的話, 將有望解決原始數(shù)據的壓縮失真問題。

4.5 其他

不正確的衰減補償造成的聲影效應（shadowing effect）也是影響定量分析準確性的一個因素。目前一般采用時間－增益補償（time-gain compensation,TGC）對超聲穿過組織時發(fā)生的聲衰減進行補償, 這種補償?shù)幕A為衰減程度是深度的函數(shù); 而實際情況中衰減不僅受深度的影響, 尤其造影條件下, 存在微泡內氣體的衰減, 使情況更加復雜, 單純應用TGC補償并不準確[32]。因此如何準確地對造影過程中的微泡衰減進行補償, 以確保定量分析的準確性, 是一個亟須解決的問題。Mule S等[32-33]已提出評估微泡造影劑在體內衰減情況的模型,目前尚處于研究階段, 可能是一種極有前景的解決造影過程中微泡衰減問題的方法。

5 展望

定量分析是影像學發(fā)展的趨勢。超聲造影定量分析有無創(chuàng)、簡便、無放射損傷、對腎無毒性、可重復性強等優(yōu)點, 在各種影像學定量研究方法中獨樹一幟; 有望今后成為超聲診斷的重要補充, 并在腫瘤良惡性鑒別、評估腎功能損害程度、藥物療效評價、腫瘤術后隨訪等多方面發(fā)揮重要作用。然而超聲造影定量分析僅為一種剛屬起步的方法,目前尚處于探索階段, 還存在很多問題, 應用于臨床仍需進行大量的研究論證。

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