普羅布考聯(lián)合阿托伐他汀對(duì)腦梗死患者頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊影響的臨床研究

山西醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院（030001）張林明

頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊是腦梗死發(fā)生的主要原因[1]，盡早檢測(cè)頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定性及使用促進(jìn)斑塊穩(wěn)定的藥物對(duì)臨床預(yù)防腦梗死的發(fā)生有重要意義。本研究觀察普羅布考聯(lián)合阿托伐他汀對(duì)頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的影響。

1 資料和方法

1.1 臨床資料

1.1.1 腦梗死患者納入標(biāo)準(zhǔn):①根據(jù)臨床癥狀、第四屆全國(guó)腦血管學(xué)術(shù)會(huì)議制定的標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)頭顱CT 或MRI 確診；②經(jīng)體外血管超聲確診為頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊，雙側(cè)或一側(cè)頸動(dòng)脈內(nèi)膜-中膜厚度（IMT）≥1.0mm。

1.1.2 剔除標(biāo)準(zhǔn)：①大面積腦梗死；②IMT＜ 1.0 mm；③患有風(fēng)濕性心臟病、心房纖顫、明顯心功能衰竭及肝腎疾病的患者。

1.1.3 分組 將新發(fā)腦梗死患者隨機(jī)分為試驗(yàn)組和對(duì)照組，最終符合標(biāo)準(zhǔn)且有完整的血液及超聲資料患者共89例，男性61例，女性28例，平均年齡64±13歲，試驗(yàn)組（n=47）和對(duì)照組（n=42），兩組在性別、年齡、危險(xiǎn)因素、合并癥等方面比較差異無(wú)顯著性意義（P＞ 0.05 ）。

1.2 治療方法 兩組均給予常規(guī)治療：阿司匹林腸溶片100mg，po，qd；阿托伐他汀20mg，po，qd。試驗(yàn)組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，加服普羅布考250mg，po，bid，兩組均給藥6個(gè)月。治療期間，不再服用其他調(diào)脂及抗氧化藥物（如貝特類等），同時(shí)均摒棄吸煙、酗酒、高脂飲食等不良生活方式。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 血清CRP、血脂測(cè)定 兩組患者均于治療前及治療6個(gè)月時(shí)分別抽取空腹靜脈血測(cè)定總膽固醇（TC），甘油三酯（TG），低密度脂蛋白（LDL-C），高密度脂蛋白（HDL-C）、C反應(yīng)蛋白（CRP）比較兩者前后差別。

1.3.2 血管超聲檢查和聲學(xué)密度測(cè)定 頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度（IMT）測(cè)定：應(yīng)用高分辨率彩色多普勒超聲儀，受檢者取平臥位，頭部偏向檢查區(qū)對(duì)側(cè)，充分暴露檢查側(cè)頸部，沿胸鎖乳突肌外緣，用10.0MHz 線陣探頭檢測(cè)頸動(dòng)脈全程，再分別測(cè)定頸動(dòng)脈分叉處，分叉處近心端1.0 cm 處、遠(yuǎn)心端1.0 cm 處內(nèi)中膜厚度，取三位點(diǎn)測(cè)定的平均值作為平均頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度，將IMT≥1.0mm定義為動(dòng)脈粥樣硬化斑塊。從視覺角度將斑塊分為低回聲斑塊（亮度低于血管壁外膜，AD值為30.06±9.8dB，以脂質(zhì)及纖維化沉積為主）和高回聲斑塊（亮度高于血管壁外膜，AD值為46.29±4.07dB，以鈣鹽沉積為主）。斑塊聲學(xué)密度（AD）：每個(gè)部位測(cè)量3次，取平均聲學(xué)密度值。兩組患者均于治療前及治療后6個(gè)月時(shí)間測(cè)量平均內(nèi)膜厚度（內(nèi)膜厚度代表斑塊大小）。

1.3.3 頸動(dòng)脈彩超結(jié)果一致性判斷 為保證本研究結(jié)果的正確性，在預(yù)實(shí)驗(yàn)中對(duì)結(jié)果一致性進(jìn)行了研究。隨機(jī)選擇15例患者，由1名彩超室醫(yī)師連續(xù)兩天對(duì)同一部位測(cè)量結(jié)果一致性進(jìn)行判斷。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 全部數(shù)據(jù)采用SPSS11.0 軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，評(píng)定結(jié)果計(jì)數(shù)資料以表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)量資料比較采用卡方檢驗(yàn)，P＜0.05為有顯著性意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后血脂水平、CRP的比較與治療前相比，試驗(yàn)組及對(duì)照組的TC、TG、LDL-C、CRP均明顯下降，組內(nèi)比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且試驗(yàn)組下降水平高于對(duì)照組，兩組間比較有顯著差異；同時(shí)HDL-C兩組較治療前相比均有顯著差異，兩組間比較也有顯著差異，見附表1。

2.2 頸動(dòng)脈超聲一致性判定 對(duì)兩名超聲科醫(yī)師報(bào)告結(jié)果分析，Kappa值為0.90、0.85，均＞0.75，證明報(bào)告結(jié)果一致性強(qiáng)，本研究結(jié)果可靠。

2.3 兩組治療前后斑塊數(shù)量的比較（n,%）經(jīng)過(guò)6個(gè)月的治療，兩組內(nèi)膜厚度均減小，組間及組內(nèi)比較均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；試驗(yàn)組低回聲斑塊大小減小（以內(nèi)膜厚度減小為判斷標(biāo)準(zhǔn)），高回聲斑塊數(shù)量增多，效果優(yōu)于對(duì)照組，兩數(shù)值試驗(yàn)組內(nèi)比較均有顯著差異；對(duì)照組內(nèi)低回聲斑塊大小減小程度比較有顯著差異，高回聲斑塊無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，兩組間比較有顯著差異，見附表2及3。

2.4 兩組治療前后斑塊聲學(xué)密度的比較 經(jīng)過(guò)治療后，兩組低回聲斑塊聲學(xué)密度平均值均顯著增加，試驗(yàn)組優(yōu)于對(duì)照組，兩組內(nèi)比較有顯著差異，組間比較也有顯著差異。兩組高回聲斑塊聲學(xué)密度平均值也增加，試驗(yàn)組內(nèi)比較有顯著差異，組間比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.5 不良反應(yīng) 兩組患者隨訪過(guò)程中少數(shù)病例出現(xiàn)過(guò)腹脹、腹瀉、口干等不良反應(yīng)，但均可耐受完成治療，兩組治療前與治療6個(gè)月后ALT、AST、CK、肌酐、尿素氮、血常規(guī)等比較無(wú)顯著差異。

3 討論

腦卒中因其高發(fā)病率、高致殘率、高死亡率嚴(yán)重威脅著人類的健康。頸動(dòng)脈粥樣硬化性斑塊的穩(wěn)定性與腦梗死的發(fā)生有密切關(guān)系。斑塊的變化主要與炎癥反應(yīng)、脂代謝異常、高血壓及感染等有關(guān)[2]。

C-反應(yīng)蛋白作為炎癥過(guò)程中最具標(biāo)志性的因子，被認(rèn)為是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展中極具敏感性的檢測(cè)指標(biāo)[3]。它通過(guò)增加斑塊中脂質(zhì)沉積及纖維帽厚度、加重炎癥反應(yīng)等途徑影響斑塊。高濃度的膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白等脂代謝紊亂均可致斑塊的不穩(wěn)定化。

阿托伐他汀為β-羥基-β-甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑，近年來(lái)大規(guī)模的隨機(jī)雙盲多中心對(duì)照臨床研究及實(shí)驗(yàn)室結(jié)論均證實(shí)阿托伐他汀可延緩動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展，促進(jìn)斑塊的消退及抑制新病變的形成的作用，同時(shí)他還有降低血LDL-C、降低膠原酶活性、改善內(nèi)皮功能、抗炎癥反應(yīng)及影響平滑肌細(xì)胞增殖等降脂外的作用，從而可以促進(jìn)斑塊穩(wěn)定和體積的縮小。

本研究中，試驗(yàn)組及對(duì)照組均使用了阿托伐他汀，它可以通過(guò)降低CRP、血脂、減少低回聲斑塊、增加各類斑塊的聲學(xué)回聲密度等使斑塊穩(wěn)定性增加，這與以往研究結(jié)果一致。

附表1 兩組治療前后CRP、血脂水平的比較（，mmoI/L）

附表1 兩組治療前后CRP、血脂水平的比較（，mmoI/L）

注：＊表示P＜0.05，＊＊表示P＜0.01，△表示兩組間P＜0.05

附表2 兩組治療前后內(nèi)膜厚度比較（mm）

附表3 兩組治療前后斑塊數(shù)量的比較（n,%）

附表4 兩組治療前后斑塊聲學(xué)密度平均比較（，dB）

附表4 兩組治療前后斑塊聲學(xué)密度平均比較（，dB）

注：＊P＜0.05，△P＜0.05

普羅布考是美國(guó)FDA 唯一認(rèn)證的抗氧化藥物，具有強(qiáng)大的抗氧化、抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用，能夠從多個(gè)途徑降低ox-LDL水平，預(yù)防或延緩動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展，減少腦卒中的發(fā)病率。本研究中的試驗(yàn)組增加了普羅布考，試驗(yàn)組的CRP、血脂和低回聲斑塊的減少及各類斑塊的聲學(xué)密度的增加程度均顯著高于對(duì)照組，且兩藥聯(lián)用其不良反應(yīng)并無(wú)顯著差異，說(shuō)明普羅布考與阿托伐他汀聯(lián)用可以更加顯著增加斑塊的穩(wěn)定性，這與既往的研究結(jié)果一致。

長(zhǎng)期聯(lián)用普羅布考和阿托伐他汀，可以更有效地抑制炎癥反應(yīng)、調(diào)節(jié)血脂代謝、降低頸動(dòng)脈內(nèi)膜厚度、增加斑塊的聲學(xué)密度，從而起到穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣硬化斑塊、預(yù)防腦梗死發(fā)生的作用，值得推廣及應(yīng)用。