燈盞花素提取技術(shù)和結(jié)構(gòu)修飾的研究進(jìn)展

趙曉洋，薛 珊

(1.河南工業(yè)職業(yè)技術(shù)學(xué)院 化學(xué)工程系 ，河南 南陽 473009;2.河南交通職業(yè)技術(shù)學(xué)院 ，河南鄭州 450052)

燈盞花素提取技術(shù)和結(jié)構(gòu)修飾的研究進(jìn)展

趙曉洋1，薛 珊2

(1.河南工業(yè)職業(yè)技術(shù)學(xué)院 化學(xué)工程系 ，河南 南陽 473009;2.河南交通職業(yè)技術(shù)學(xué)院 ，河南鄭州 450052)

總結(jié)近年來燈盞花素的提取技術(shù)和結(jié)構(gòu)修飾的研究進(jìn)展，為燈盞花素的提取工業(yè)化提供依據(jù)，并指出燈盞花結(jié)構(gòu)修飾的關(guān)鍵在于提高燈盞乙素的水溶性，為進(jìn)一步的藥代動力學(xué)研究奠定了基礎(chǔ)。

燈盞花素;提取;結(jié)構(gòu)修飾

Abstract:The research progress of the extraction technology and structural modification of the breviscapine in recent years are summarized.It provides a basis for the industrialization of the breviscapine extraction.It is pointed out that the key of the structural modification of breviscapine is to enhance the watersoluble for further pharmacokinetics research.

Key words:breviscapine;extraction;structural modification

燈盞花素是從菊科植物短葶飛蓬中提取的黃酮類有效成分，其主要有效成分是燈盞乙素，含量占95%以上，另含有少量的燈盞甲素，燈盞花素的結(jié)構(gòu)式如圖1所示。燈盞花素具有增加血流量、改善微循環(huán)、擴(kuò)張血管、降低血粘度等作用，臨床已廣泛用于治療腦梗塞、缺血性心臟病、眩暈、老年性癡呆及腎病綜合征。為了實(shí)現(xiàn)燈盞花素藥物的產(chǎn)業(yè)化，近年來對其提取技術(shù)和結(jié)構(gòu)修飾做了大量研究。

圖1 燈盞乙素、燈盞甲素的結(jié)構(gòu)式

1 燈盞花素提取技術(shù)的研究進(jìn)展

目前燈盞花素的提取方法有水提醇沉法、有機(jī)溶劑回流法、超聲波提取法和超臨界流體萃取法等。

1.1 水提醇沉法

因燈盞花素分子是連有葡萄糖醛酸結(jié)構(gòu)的黃酮類化合物，在藥材中多以鹽的形式存在，成鹽后易溶于水、稀醇，在酸水中沉淀析出，因此可以采用水煎煮提取，醇沉除雜，酸化沉淀的方法提取燈盞花素，通過醇沉還可除去水提出的大量粘液質(zhì)、蛋白質(zhì)及細(xì)小藥渣，以便于后處理。李勇軍等[1]采用水提醇沉法提取燈盞乙素，燈盞花經(jīng)水煮、醇沉、酸沉處理后燈盞乙素收率達(dá)62%，含量達(dá)70%，經(jīng)重結(jié)晶，燈盞乙素收率55%，含量達(dá)90%。

1.2 有機(jī)溶劑回流法

燈盞花素冷浸提取工藝，存在提取時間長、效率低等問題。為了提高燈盞花素的提取率和純度，樓云雁等[2]采用有機(jī)溶劑回法，發(fā)現(xiàn)與浸漬法相比，回流法提取的燈盞花素提取率和純度高。

1.3 超聲波提取法

超聲波提取法是利用了超聲波的空化效應(yīng)，使植物的活性成分溶出，且體系的溫度不會大幅升高，不會破壞其有效成分。胡倩等[3]以回流法、超聲波提取法和索氏提取法提取燈盞花素，結(jié)果表明超聲波提取法得到的浸膏中燈盞乙素含量和提取率均高于其它兩種方法，為最優(yōu)提取方法。但由于超聲對植物組織細(xì)胞的破碎作用有限，所以不能較完整地提取出燈盞花黃酮，應(yīng)探索其他生物工程技術(shù)協(xié)同超聲進(jìn)行植物天然有效成分的提取，以進(jìn)一步提高提取效率。王萬能等[4]采用超聲循環(huán)提取與堿水法相結(jié)合提取總黃酮，發(fā)現(xiàn)超聲波提取法和回流提取法提取燈盞花素的提取率和溶劑消耗量相當(dāng)，但回流提取法比超聲波提取法的提取時間增加7.5倍，說明采用超聲波提取法可以達(dá)到省時、高效、節(jié)能的目的。那吉等[5]在研究超聲波提取法的基礎(chǔ)上，提出超聲波—雙水相協(xié)同提取總黃酮的新方法，該方法將提取與分離同時進(jìn)行，使得后續(xù)的分離過程大為簡化，有機(jī)溶劑回流法與超聲波—雙水相提取法提取燈盞花中總黃酮相比，兩種方法得率相當(dāng)，但超聲波—雙水相協(xié)同提取法耗時短、操作簡單，提取與分離能同時完成，具有明顯的優(yōu)勢。

1.4 超臨界流體萃取法

超臨界CO2萃取是近二十年來國際上迅速發(fā)展的新一代化工分離技術(shù)，應(yīng)用于中藥領(lǐng)域，具有許多獨(dú)特的特點(diǎn)，對實(shí)現(xiàn)中藥現(xiàn)代化具有重要的應(yīng)用前景。武正才等[6]應(yīng)用超臨界CO2流體萃取技術(shù)對燈盞花中的總黃酮進(jìn)行了研究，探討從燈盞花中提取總黃酮成分的工藝。方法采用HA221－50－06超臨界萃取裝置萃取，與水提醇沉法相比，能提高提取率和浸膏純度，縮短提取時間，且浸膏純度已超過25%，可以制成燈盞花膠囊。

2 燈盞花素結(jié)構(gòu)修飾的研究進(jìn)展

燈盞乙素等黃酮類化合物由于在水中的溶解度小而導(dǎo)致吸收差，其在水中溶解度為5314 mg/L，對其結(jié)構(gòu)進(jìn)行化學(xué)修飾，改善理化性質(zhì)，是提高口服效果的首選途徑。

2.1 燈盞乙素大分子前藥的合成

將活化的聚乙二醇分子與藥物分子鍵合(PEG化)，可在一定程度上改變藥物的性質(zhì)，增加其穩(wěn)定性和溶解性，提高受體親和力，延長體內(nèi)半衰期，從而提高藥物的生物利用度。周慶頌等[7]用不同分子量的聚乙二醇(PEG200、PEG400、PEG1000)對燈盞乙素的羧酸基進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，合成了多個燈盞乙素PEG衍生物。燈盞乙素經(jīng)PEG化后，水溶性提高，并獲得了適于口服吸收的理想的分配系數(shù)。

葉海等[8]對燈盞乙素的酚羥基進(jìn)行修飾，合成了燈盞乙素－PEG－2K－單甲醚前藥。該前藥室溫25℃時在蒸餾水中的溶解度約為800 g/L，水溶性大大增加，為延長藥物半衰期及提高生物利用度提供了可能。

趙興俄[9]合成了酯類和酰胺一系列化合物，用mPEG－ NH2(400，600，1000，2000，3000)和 mPEG(400～3000)對燈盞乙素羧基、mPEG(400～3000)對燈盞乙素酚羥基、mPEG(400～3000)對燈盞乙素糖羥基進(jìn)行修飾。其中mPEG－NH2對燈盞乙素羧基修飾、mPEG對酚羥基修飾改善水溶性效果很顯著，溶解度隨分子量的增大而增大，化合物的活性工作有待進(jìn)一步研究。

遲波[10]以水溶性殼聚糖衍生物和聚天冬酰胺衍生物為載體，合成了3個系列9種的燈盞乙素大分子前藥，所得前藥的溶解度大幅提高。燈盞乙素經(jīng)高分子衍生化后，其體內(nèi)半衰期和達(dá)峰時間延長，證明天冬酰胺作為藥物載體能夠改善燈盞乙素的口服吸收，延長體內(nèi)半衰期，提高口服生物利用度。并進(jìn)行了毒性測定，表明其具有較高的安全性。

2.2 燈盞乙素小分子前藥的合成

操鋒等[11]由下述路線合成了3個酯類前藥:燈盞乙素乙酯、燈盞乙素芐酯和燈盞乙素羥乙酰胺酯，發(fā)現(xiàn)燈盞乙素乙酯和芐酯的溶解度有所下降，而羥乙酰胺酯的理化性質(zhì)較好，并制備了其微乳，較燈盞乙素的環(huán)糊精包合物有較好的效果。

2.3 燈盞花素前體脂質(zhì)體的制備

將燈盞花素制成脂質(zhì)體可有效地解決難溶性問題，并提高藥物的穩(wěn)定性、靶向性和療效。唐曉蕎[12]采用溶劑蒸發(fā)法制備了燈盞花素磷脂復(fù)合物，結(jié)果表明燈盞花素磷脂復(fù)合物是燈盞花素與磷脂通過弱相互作用形成的，其固體分散體在水中呈圓整的球形，平均粒徑為831.7nm。羅霄等[13]將燈盞花素、蛋黃卵磷脂、膽固醇、表面活性劑采用薄膜—超聲法制備燈盞花素納米脂質(zhì)體。測定平均粒徑為378.3nm，平均包封率為 87.5% ± 1.2%。雷國鋒[14]研究了流化床法和噴霧干燥法制備燈盞花素前體脂質(zhì)體的制備工藝。其中流化床法制備的前體脂質(zhì)體包封率不高，只有60%，且工藝操作較復(fù)雜;對噴霧干燥法單因素考察了處方及工藝參數(shù)對前體脂質(zhì)體包封率的影響，通過正交設(shè)計(jì)優(yōu)化處方，得到具有良好流動性的前體脂質(zhì)體粉末，包封率可達(dá)80%以上，噴干過程磷脂和藥物的穩(wěn)定較好。

2.4 燈盞花素聚乳酸納米粒的制備

自乳化溶劑擴(kuò)散法是制備聚合物納米粒的有效方法，適合于難溶性藥物的包裹，泊洛沙姆系列(如188，407等)生物相容性好，是較理想的藥物控釋和表面修飾材料。李卉芳等[15]以具有良好生物降解和相容性的聚乳酸為載體材料，采用自乳化溶劑擴(kuò)散法制備了兩種不同粒徑的載燈盞花素聚乳酸納米粒，并用泊洛沙姆188對納米粒進(jìn)行表面修飾，得到表面修飾的燈盞花素聚乳酸納米粒。所得納米粒的平均粒徑分別為177.2nm和319.6nm，可延長藥物在動物體內(nèi)的循環(huán)時間。

3 結(jié)束語

燈盞花素的提取技術(shù)從傳統(tǒng)的水提醇沉法向超聲波提取、超臨界流體萃取法等現(xiàn)代方法發(fā)展。燈盞乙素的水溶性差，對其結(jié)構(gòu)修飾工作已經(jīng)有所報(bào)道，進(jìn)一步的活性和藥代動力學(xué)說明結(jié)構(gòu)修飾后的分子水溶性提高，為藥效的提高奠定了基礎(chǔ)。

[1]李勇軍，何 迅，劉麗娜，等.從燈盞花提取野黃芩苷的工藝研究[J].中成藥，2004，26(10):855－856.

[2]樓云雁，石森林，葛衛(wèi)紅，等.正交試驗(yàn)法優(yōu)選燈盞花素的提取工藝[J].浙江中醫(yī)雜志，2006，41(6):353－354.

[3]胡 倩，戴霖霖，王 玲，等.燈盞花素的提取與分離工藝優(yōu)化研究[J].化學(xué)與生物工程，2009，26(4):58－60.

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[9]趙興俄.PEG為載體燈盞乙素前藥的合成及生物活性的研究[D].湘潭大學(xué)碩士學(xué)位論文，2008.

[10]遲 波.燈盞乙素大分子前藥的合成、性質(zhì)及藥動學(xué)研究[D].南京大學(xué)博士學(xué)位論文，2007.

[11]操 鋒，郭健新，平其能，等.燈盞乙素酯類前藥的合成、理化性質(zhì)及降解研究[J].藥學(xué)學(xué)報(bào)，2006，41(7):595－602.

[12]唐曉蕎.燈盞花素磷脂復(fù)合物的制備及其藥理作用研究[D].華中科技大學(xué)碩士學(xué)位論文，2004.

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[14]雷國鋒.燈盞花素前體脂質(zhì)體的研究[D].沈陽藥科大學(xué)碩士學(xué)位論文，2006.

[15]李卉芳，劉明星，劉清飛，等.表面修飾的燈盞花素聚乳酸納米粒的制備和大鼠體內(nèi)藥動學(xué)[J].中國新藥雜志，2007，16(8):614－618.

Research Progress of the Extraction and Structura1 Modification of Breviscapine

ZHAO Xiao－yang1，XUE Shan2
(1.Department of Chemical Engineering，Henan Polytechnic Institute，Nanyang 473009，China;2.Henan Vocational and Technical College of Communications，Zhengzhou 450052，China)

R284

A

1003－3467(2010)05－0024－03

2009－12－28

河南省教育廳自然科學(xué)基金(200510459019)

趙曉洋(1981－)，男，碩士，主要從事藥物和計(jì)算化學(xué)研究，電話:(0377)63270235。