食品與機(jī)體中的移動(dòng)通訊網(wǎng)絡(luò)

龐廣昌，陳慶森，胡志和，謝軍波

(天津市食品生物技術(shù)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津商業(yè)大學(xué)生物技術(shù)與食品科學(xué)學(xué)院，天津 300134)

食品與機(jī)體中的移動(dòng)通訊網(wǎng)絡(luò)

龐廣昌，陳慶森，胡志和，謝軍波

(天津市食品生物技術(shù)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津商業(yè)大學(xué)生物技術(shù)與食品科學(xué)學(xué)院，天津 300134)

在總結(jié)近年來有關(guān)食品胃腸黏膜信號通路研究的基礎(chǔ)上，根據(jù)現(xiàn)代免疫學(xué)的研究成果，提出機(jī)體中存在著移動(dòng)細(xì)胞之間的通訊網(wǎng)絡(luò)的假說，該假說認(rèn)為：細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)實(shí)際上就是移動(dòng)通訊網(wǎng)絡(luò)的信號傳遞系統(tǒng)；機(jī)體中的移動(dòng)細(xì)胞可以依賴細(xì)胞因子，通過自分泌、旁分泌進(jìn)行局部通訊；通過內(nèi)分泌進(jìn)行遠(yuǎn)距離全局性通訊；通過和固定細(xì)胞之間的信號交流和胃腸道黏膜、神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)進(jìn)行高密度的通訊聯(lián)系，從而形成一個(gè)“無線”和“有線”之間相互協(xié)調(diào)的通訊網(wǎng)絡(luò)；在這個(gè)通訊網(wǎng)絡(luò)中，細(xì)胞通過受體及其信號傳遞、級聯(lián)放大系統(tǒng)接受并通過基因表達(dá)與調(diào)控定量放大這些細(xì)胞信號，從而發(fā)揮生命活動(dòng)；而細(xì)胞因子和趨化因子等信號分子則通過循環(huán)系統(tǒng)在固定和移動(dòng)細(xì)胞之間傳遞信號，分子之間互不干涉，在極低的濃度下通過相應(yīng)的細(xì)胞發(fā)揮通訊媒體的作用。作者通過研究發(fā)現(xiàn)：功能性食品正是通過改變這個(gè)復(fù)雜的通訊網(wǎng)絡(luò)發(fā)揮其生物功能。這一理論和研究方法的建立將有可能從根本上改變功能性食品如何發(fā)揮生物功能的評價(jià)方法和標(biāo)準(zhǔn)。

細(xì)胞通訊；細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)；趨化因子；無線通訊網(wǎng)絡(luò)；功能性食品

Abstract：A new hypothesis of cellular wireless communication networks was proposed on the basis of current research achievements in the field of immunology, which were summarized from gastrointestinal mucous receptor pathways of foods. In this hypothesis, cytokine network was a signal transduction system during cell communications. The cells especially for leukocytes can communicate with each other in networks by a manner of paracrine or autocrine. In addition, the cells can also execute long-distance whole communication through the autocrine mode. A coordinated communication network between wireless and wire communications was established through cellular communication between gastrointestinal mucous and neuroendocrine system. In this communication network, cells accepted gene expression and quantitative regulation of cellular signal amplification through receptors, signal transduction and cascade system. However, the cytokine and chemokine can accomplish the signal transduction through circulatory system among cells without mutual interference even at the condition of low concentration. Functional foods can change the complex communication networks to realize their biological functions. Therefore,the establishment of this theory and research method will have the potential to alter functional foods.

Key words：cell communication；cytokine network；chemokine；wireless communication network；functional food

神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)是人類發(fā)現(xiàn)最早的有線通訊網(wǎng)絡(luò)，已經(jīng)得到了充分研究與關(guān)注，并取得了舉世矚目的進(jìn)展。但是，機(jī)體中存在著大量不斷移動(dòng)的細(xì)胞，如紅細(xì)胞、白細(xì)胞等。它們在心臟的不斷跳動(dòng)和驅(qū)動(dòng)下周而復(fù)始、川流不息，執(zhí)行著重要的營養(yǎng)和氧氣運(yùn)輸、免疫防御、維護(hù)機(jī)體自身穩(wěn)定、能量供給與氧化還原平衡、代謝網(wǎng)絡(luò)調(diào)控、“吐故納新”等重要的基礎(chǔ)生命活動(dòng)。顯然，復(fù)雜的基礎(chǔ)生命活動(dòng)需要一個(gè)復(fù)雜的通訊網(wǎng)絡(luò)，而這個(gè)網(wǎng)絡(luò)難以僅僅通過神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)來完成，原因很簡單：它們是不斷移動(dòng)的細(xì)胞系統(tǒng)！不論從哪個(gè)角度來判斷，該循環(huán)系統(tǒng)的細(xì)胞之間，以及這些細(xì)胞和固定的細(xì)胞之間，必定存在著一個(gè)復(fù)雜的無線(移動(dòng))通訊網(wǎng)絡(luò)。而且這個(gè)通訊網(wǎng)絡(luò)和神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)交織在一起形成機(jī)體復(fù)雜而協(xié)調(diào)的整體通訊系統(tǒng)。

1 細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)構(gòu)成了移動(dòng)細(xì)胞(及其與固定細(xì)胞)的通訊網(wǎng)絡(luò)

干擾素和細(xì)胞因子(cytokine，CK)的發(fā)現(xiàn)，使科學(xué)家意識到生命系統(tǒng)中存在著一系列小分子質(zhì)量的蛋白質(zhì)，它們在機(jī)體的免疫防御和細(xì)胞活性調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用。特別是科學(xué)家在面對病毒束手無策時(shí)，發(fā)現(xiàn)了干擾素，它能在病毒入侵時(shí)誘導(dǎo)細(xì)胞合成、分泌并作用于其他細(xì)胞，從而干擾病毒在細(xì)胞中的繁殖。與此同時(shí)，科學(xué)家還發(fā)現(xiàn)干擾素對多種腫瘤也具有抑制作用。于是細(xì)胞因子的發(fā)現(xiàn)與研究成了免疫學(xué)、細(xì)胞的分子生物學(xué)和生物制品學(xué)研究的焦點(diǎn)。

然而，另一方面科學(xué)家也發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞因子的作用似乎十分復(fù)雜，往往一種細(xì)胞因子具有相當(dāng)多的生物活性，而且新的活性還在不斷被發(fā)現(xiàn)，可以毫不夸張地說：一種細(xì)胞因子的生物功能可以用數(shù)萬字來描述。甚至有些細(xì)胞因子的生物活性似乎存在著自相矛盾，例如白細(xì)胞介素-6，它既是一種重要的炎癥細(xì)胞因子，又似乎具有抗炎癥作用。所以有人提出了細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)的概念：亦即：細(xì)胞因子通過誘導(dǎo)自身的合成和抑制、或者其他細(xì)胞因子的合成和抑制、或者其受體拮抗和協(xié)同作用，從而構(gòu)成一個(gè)由自分泌、旁分泌和內(nèi)分泌相互協(xié)調(diào)的網(wǎng)絡(luò)，進(jìn)行極其復(fù)雜的調(diào)節(jié)作用。

關(guān)于細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)的描述是從何時(shí)開始的？有誰提出來的卻很少有人提及。根據(jù)目前所查閱的資料，至少在2000年就有人使用“細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)(cytokine network)”一詞[1]。但是，胞因子如果離開細(xì)胞是不可能構(gòu)成網(wǎng)絡(luò)的。因?yàn)闃?gòu)成網(wǎng)絡(luò)的要素是：一種細(xì)胞因子必須和兩種以上的細(xì)胞因子相互作用；同時(shí)，也必須兩種細(xì)胞因子同時(shí)可作用于一種細(xì)胞因子。細(xì)胞因子之間是不能直接進(jìn)行相互作用的，只能通過細(xì)胞表面的受體，通過細(xì)胞的信號放大作用，然后產(chǎn)生細(xì)胞之間的相互作用。很顯然，細(xì)胞因子本身不能構(gòu)成網(wǎng)絡(luò)，或者說細(xì)胞因子只能通過細(xì)胞構(gòu)成細(xì)胞之間的通訊網(wǎng)絡(luò)。因此，細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)，實(shí)際上是指細(xì)胞通過細(xì)胞因子形成的通訊網(wǎng)絡(luò)。這個(gè)網(wǎng)絡(luò)的主體是細(xì)胞而不是細(xì)胞因子，細(xì)胞因子只是細(xì)胞通訊網(wǎng)絡(luò)的介導(dǎo)者或者信號分子。

已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了數(shù)以百計(jì)的細(xì)胞因子，其特點(diǎn)是：絕大多數(shù)CK為低分子質(zhì)量糖蛋白，以單體形式存在；常以旁分泌或自分泌形式作用于鄰近細(xì)胞或細(xì)胞自身；多種細(xì)胞都有產(chǎn)生CK的能力，如活化的免疫細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞和某些腫瘤細(xì)胞等；CK作用的多向性，即一種細(xì)胞可產(chǎn)生多種CK，而一種CK又可由多種細(xì)胞產(chǎn)生；CK的功能沒有特異性，也不受MHC的限制；功能的高效性，即在pmol/L的水平就能發(fā)揮作用；多效性，即一種CK可作用于多種細(xì)胞，產(chǎn)生多種效應(yīng)；重疊性，即多種CK可對同一細(xì)胞產(chǎn)生相同或相似的效應(yīng)，而且發(fā)現(xiàn)這些細(xì)胞因子通過多種細(xì)胞的自分泌、旁分泌和內(nèi)分泌構(gòu)成一個(gè)復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)，雖然不知從何時(shí)開始，人們已經(jīng)稱此網(wǎng)絡(luò)為細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)，但是事實(shí)上，根本不存在一個(gè)離開細(xì)胞而獨(dú)立存在的所謂細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)，這一點(diǎn)從細(xì)胞因子的功能和屬性不難看出，所以應(yīng)該稱此為細(xì)胞通訊網(wǎng)絡(luò)，細(xì)胞因子通過機(jī)體循環(huán)構(gòu)成了細(xì)胞通訊網(wǎng)絡(luò)的信號傳遞系統(tǒng)。隨著有關(guān)細(xì)胞因子研究的不斷拓展，使相關(guān)的數(shù)據(jù)庫得到了極大的豐富，這不僅為相關(guān)的研究提供了分子生物學(xué)基礎(chǔ)，也為生物醫(yī)藥研究、應(yīng)用與開發(fā)開辟了極其廣闊的空間。

根據(jù)目前的研究報(bào)道，最早對這個(gè)以細(xì)胞因子作為信號分子所形成的細(xì)胞通訊網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行建模和分析的是Frankenstein等[2]，他們通過對細(xì)胞因子的數(shù)據(jù)庫進(jìn)行查詢與分析，建立起一個(gè)復(fù)雜的細(xì)胞通訊網(wǎng)絡(luò)如圖1所示。

圖1 細(xì)胞通訊網(wǎng)絡(luò)Fig.1 Cell communication network

根據(jù)目前所公布的網(wǎng)的密度(前14名)，免疫細(xì)胞之間通過細(xì)胞因子所形成的通訊網(wǎng)絡(luò)的密度達(dá)到0.61，比猴腦的神經(jīng)通訊密度0.15高得多，見表1。

從表1可見，和當(dāng)今社會(huì)中的通訊一樣，移動(dòng)通訊的密度和地位必然大于固定(有線)通訊，筆者所在實(shí)驗(yàn)室研究認(rèn)為：在機(jī)體中，盡管在固定細(xì)胞之間由神經(jīng)纖維構(gòu)成了復(fù)雜的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，但是其對機(jī)體的作用還是明顯小于由細(xì)胞因子所構(gòu)成的移動(dòng)通訊網(wǎng)絡(luò)，甚至小于由細(xì)胞因子所構(gòu)成的移動(dòng)細(xì)胞和固定細(xì)胞之間的通訊網(wǎng)絡(luò)。而且還應(yīng)該注意到，細(xì)胞因子不僅構(gòu)成了移動(dòng)細(xì)胞之間的通訊網(wǎng)絡(luò)，而且也構(gòu)成了移動(dòng)細(xì)胞和固定細(xì)胞之間的通訊聯(lián)系。換言之，實(shí)際上細(xì)胞的自分泌、旁分泌和內(nèi)分泌以細(xì)胞因子、趨化因子和激素為信號分子，在構(gòu)成移動(dòng)細(xì)胞之間的“無線”通訊網(wǎng)絡(luò)的同時(shí)，也和固定細(xì)胞以神經(jīng)纖維構(gòu)成的“有線”通訊網(wǎng)之間相互連接和協(xié)調(diào)，從而構(gòu)成了整個(gè)機(jī)體復(fù)雜而協(xié)調(diào)的通訊網(wǎng)絡(luò)如圖2所示。

表1 目前所公布的網(wǎng)的密度(前14名)Table 1 The first 14 communication densities in published networks

圖2 機(jī)體移動(dòng)通訊和有線通訊之間的交互接入示意圖Fig.2 Input points of wire and wireless communications

圖3 基因表達(dá)組點(diǎn)狀圖Fig.3 Dot map of gene expression

如圖3所示，基因表達(dá)組學(xué)證明：血液發(fā)生系統(tǒng)的細(xì)胞基因組表達(dá)最為活躍。圖中綠色點(diǎn)所示血液發(fā)生的細(xì)胞；固相組織用紅色點(diǎn)所示；黃色為細(xì)胞系；淡藍(lán)色為未完全分化的細(xì)胞；深藍(lán)色是肌肉組織；紅色為腦組織。

2 移動(dòng)細(xì)胞定向移動(dòng)的動(dòng)力學(xué)及其分子基礎(chǔ)

除細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)構(gòu)成了移動(dòng)細(xì)胞的通訊網(wǎng)絡(luò)之外，當(dāng)免疫細(xì)胞遭遇入侵、自身突變、衰老和損傷細(xì)胞時(shí)如何通過旁分泌和內(nèi)分泌與其周圍和遠(yuǎn)程細(xì)胞進(jìn)行通訊，又是通過一個(gè)什么樣的分子機(jī)制吸引或者招募它們定向移動(dòng)到靶位點(diǎn)？

其實(shí)，科學(xué)家早就發(fā)現(xiàn)，在免疫系統(tǒng)中存在著一系列可以招募免疫細(xì)胞向炎癥部位定向移動(dòng)的分子，并稱此為趨化因子(chemokines)[3-4]。由于這種趨化作用同時(shí)也在免疫細(xì)胞歸巢、定向移動(dòng)、遷移和癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移等過程中發(fā)揮重要作用，所以已經(jīng)成為目前免疫學(xué)和醫(yī)藥學(xué)研究的焦點(diǎn)之一。

2.1 細(xì)胞定向移動(dòng)的分子基礎(chǔ)

所謂趨化因子就是激發(fā)白細(xì)胞趨化性的小分子分泌性蛋白質(zhì)，是可受化學(xué)誘導(dǎo)物及細(xì)胞因子調(diào)節(jié)，并能刺激細(xì)胞趨化運(yùn)動(dòng)的一類細(xì)胞因子。依照保守的半胱氨酸殘基，可分為[5]：1)α趨化因子，含有保守的半胱-X-半胱(C-X-C)模體，主要是激發(fā)中性粒細(xì)胞趨化性；2)β趨化因子，含有相鄰的半胱氨酸殘基(C－C)，主要吸附單核細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞；3)γ趨化因子，僅含有一對半胱氨酸殘基，激發(fā)淋巴細(xì)胞趨化性(即淋巴細(xì)胞趨化因子)；4)δ趨化因子，含有一個(gè)半胱-X-X-X-半胱(C-X-X-X-C)模體，其作用僅局限于腦部，并被錨定在膜上。所有受體都是G蛋白偶聯(lián)受體[6]。

另一類在細(xì)胞移動(dòng)中發(fā)揮作用的重要分子是黏附蛋白(adhesion protein)，它們主要存在于細(xì)胞外基質(zhì)中的與細(xì)胞黏附有關(guān)的一類蛋白質(zhì)，當(dāng)細(xì)胞遇到入侵時(shí)，激活和釋放細(xì)胞因子和趨化因子，在其傳播途徑中激活黏附蛋白的表達(dá)和活性，在細(xì)胞的黏附、細(xì)胞的定向滾動(dòng)、增殖、分化等活動(dòng)中發(fā)揮重要作用[7-8]。大量研究結(jié)果證明這3種分子相互配合，促使和調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的定向移動(dòng)。其中黏附蛋白可能還有導(dǎo)引免疫細(xì)胞循環(huán)和細(xì)胞歸巢的作用[9]。這里還可以大膽推測：黏附蛋白在中醫(yī)，特別是針灸學(xué)的經(jīng)絡(luò)構(gòu)成中可能也發(fā)揮重要作用。當(dāng)然這只是一個(gè)猜想，需要進(jìn)行深入的研究和證明[10]。

2.2 移動(dòng)細(xì)胞通訊的傳遞途徑

毫無疑問，機(jī)體是一個(gè)有組織、器官所組成的復(fù)雜的熱力學(xué)非平衡系統(tǒng)，所以移動(dòng)的細(xì)胞必須遵守一定的規(guī)則進(jìn)行移動(dòng)，就像交通網(wǎng)絡(luò)一樣。顯然，細(xì)胞因子、趨化因子的傳播可以，也只能通過血液和體液所構(gòu)成的循環(huán)系統(tǒng)來傳遞，它們的傳遞遵守物理和熱力學(xué)規(guī)律。其動(dòng)力也只能來自于心臟跳動(dòng)所帶來的動(dòng)力輸送系統(tǒng)，這包括營養(yǎng)的運(yùn)輸(相當(dāng)于《黃帝內(nèi)經(jīng)》中的“營”氣)，也包括信號分子的傳遞，如細(xì)胞因子、趨化因子等。這里需要強(qiáng)調(diào)的是：這些信號分子的傳輸途徑，既然它們只能遵守物理化學(xué)定律，通過機(jī)體的循環(huán)系統(tǒng)進(jìn)行傳遞，所以在理論上，應(yīng)該可以通過對循環(huán)系統(tǒng)中的信號分子，例如：激素、細(xì)胞因子和趨化因子的測定及時(shí)定量地檢測機(jī)體中細(xì)胞之間的通訊情況。與此不同的是，移動(dòng)細(xì)胞，特別是免疫細(xì)胞則可以，也不應(yīng)該受循環(huán)系統(tǒng)所規(guī)定的路線的限制，因?yàn)樗鼈兗仁前l(fā)揮生命活動(dòng)的基本單位，本身又是一個(gè)可以通過代謝，消耗葡萄糖和能量(ATP)提供動(dòng)力的(耗散結(jié)構(gòu))動(dòng)力系統(tǒng)。特別是對于免疫細(xì)胞，它們的防御功能要求其不僅在循環(huán)系統(tǒng)中發(fā)揮作用，更要在機(jī)體的周圍和每一個(gè)角落里發(fā)揮防御、自穩(wěn)定和免疫監(jiān)視作用。所以它們可以不斷地再循環(huán)(免疫細(xì)胞再循環(huán))，周而復(fù)始，營周不息，就像《皇帝內(nèi)經(jīng)》中的“衛(wèi)氣”一樣。而且一旦在任何一個(gè)部位發(fā)生炎癥，它們就可以通過沿血管壁滾動(dòng)，定向移動(dòng)到這個(gè)部位，這似乎和《黃帝內(nèi)經(jīng)》的“氣到病所”相一致。根據(jù)目前的研究證據(jù)，可以總結(jié)出移動(dòng)細(xì)胞及其信號分子傳遞的基本途徑，如圖4、5所示。

圖4 移動(dòng)細(xì)胞通訊的傳遞途徑Fig.4 Transmission pathways of mobile cell communications

趨化因子是當(dāng)機(jī)體遇到入侵或者侵害等情況時(shí)所分泌的一種細(xì)胞因子，不同的趨化因子可以吸引不同的細(xì)胞趨向炎癥部位。由于其在招募、活化和細(xì)胞定向移動(dòng)中發(fā)揮重要作用，已經(jīng)成為免疫學(xué)家所關(guān)注的重要研究領(lǐng)域。特別是近來的研究表明，癌癥的轉(zhuǎn)移、細(xì)胞的歸巢作用等與趨化因子的作用密切相關(guān)，所以其分子生物學(xué)研究和趨化機(jī)制得到了深入的研究[11-14]。趨化因子對不同細(xì)胞的趨化作用和信號傳遞途徑，如圖6、7所示[15]。

圖5 白細(xì)胞如何尋址(黏附蛋白？)滾動(dòng)到炎癥部位示意圖Fig.5 Diagram of leukocytes to address inflammatory sites

圖6 趨化因子和細(xì)胞因子協(xié)同作用使相應(yīng)的細(xì)胞移動(dòng)到炎癥部位Fig.6 Leucocytes move to inflammatory sites by cooperation between chemokines and cytokines

如圖7所示，作為正常免疫系統(tǒng)功能的一部分，趨化因子是白細(xì)胞定向移動(dòng)的關(guān)鍵組分，在免疫系統(tǒng)的層次網(wǎng)絡(luò)、發(fā)育和免疫監(jiān)視中發(fā)揮特殊作用。趨化因子也作為生長、發(fā)育、分化和白細(xì)胞活化以及刺激這些細(xì)胞發(fā)揮多種效應(yīng)的激活因子，例如：整合素激活、趨化作用、釋放反應(yīng)性氧、顆粒性酶的釋放等。

圖7 趨化因子發(fā)揮作用的信號途徑Fig.7 Signal pathways of chemokines

2.3 黏附蛋白及其在細(xì)胞定向移動(dòng)中的作用

淋巴細(xì)胞從循環(huán)募集到目標(biāo)組織是一個(gè)高度調(diào)節(jié)的過程，依賴一系列黏附分子的相繼作用，需經(jīng)歷貼壁，滾動(dòng)(rolling)；趨化因子對整合素的激活(activing)；整合素介導(dǎo)的淋巴細(xì)胞牢固黏附(adhereing)；淋巴細(xì)胞于高內(nèi)皮靜脈(high-endothelial venules，HEV)內(nèi)皮細(xì)胞間隙的游出。該過程涉及到一系列歸巢受體、地址素及趨化因子的級聯(lián)作用[16]。各亞群的具體歸巢步驟有所不同[17-22]。一類黏附蛋白也被認(rèn)為是一種淋巴細(xì)胞歸巢受體，主要包括選擇素家族的L-選擇素[23]、整合素家族的α4 β7和淋巴細(xì)胞功能相關(guān)抗原LFA-1(αL β2)等。其與相對應(yīng)的地址素相互識別、相互作用可介導(dǎo)淋巴細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞間的黏附和游出過程。另一類黏附蛋白被稱為地址素：L-選擇素、α4 β7和LFA-1的配體(地址素)分別為黏膜地址素細(xì)胞黏附分子-1(mucosal addressin cell adhesion molecule-1，MAdCAM-1)和細(xì)胞間黏附分子-1(intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1)/血管細(xì)胞黏附分子-1(vascular adhesion molecule-l，VCAM-l)，均屬于免疫球蛋白超家族(immunoglobulin super family，IgSF)，具有與Ig相似的結(jié)構(gòu)特征。外周淋巴結(jié)地址素(peripheral lymph node addressin，PNAd)是一種特殊形式的MAdCAM-1，即為碳水化合物抗原決定簇修飾的MAdCAM-1。其作用如圖8～10所示。

如圖8所示，白細(xì)胞黏附級聯(lián)作用是一系列的有次序黏附和激活作用，最終實(shí)現(xiàn)白細(xì)胞從毛細(xì)血管中擠出，在那里，白細(xì)胞趨向炎癥部位發(fā)揮作用。這一按次序的級聯(lián)黏附和激活作用至少有5步：捕捉(capture)、滾動(dòng)(rolling)、緩慢滾動(dòng)(slow rolling)、緊密黏附(firm adhesion)和轉(zhuǎn)移(transmigration)出毛細(xì)血管。這五個(gè)步驟都是白細(xì)胞招募所必需的，因?yàn)樽钄嗥渲械娜魏我徊骄蜁?huì)強(qiáng)烈地減少白細(xì)胞在炎癥部位的聚集。這一過程可以平行地在同一毛細(xì)血管中對不同的細(xì)胞進(jìn)行轉(zhuǎn)移，互不干擾。

圖8 白細(xì)胞黏附級聯(lián)作用Fig.8 Leukocyte adhesion cascade

圖9 白細(xì)胞的滾動(dòng)及作用機(jī)制Fig.9 Rolling mechanisms of leukocytes

如圖9所示，白細(xì)胞通過其表面的為容貌上的各種配體和毛細(xì)血管壁上的黏附蛋白相互識別并結(jié)合，促使其向炎癥部位滾動(dòng)并在適合的位點(diǎn)擠出毛細(xì)血管。

如圖10所示，黏附蛋白通過和移動(dòng)細(xì)胞多個(gè)步驟的相互作用促進(jìn)細(xì)胞的滾動(dòng)：a.白細(xì)胞的招募用毛細(xì)血管末端小靜脈(post-capillary venule)模型進(jìn)行圖示說明：1)開始附著，2)低速滾動(dòng)，3)通過局域表達(dá)的趨化因子來捕捉和激活白細(xì)胞的整合素(integrin)，4)轉(zhuǎn)移出。b.液體剪切力。在小靜脈中，可以檢測出它對瘤體的剪切力以拋物線速度形式出現(xiàn)，在血管壁的速度最小，而在血管中心的流速最大。瘤體剪切力也可以直接活化內(nèi)皮細(xì)胞和T細(xì)胞(即圖中的EC和BM)[24]。

圖10 黏附蛋白的移動(dòng)通訊機(jī)制Fig.10 Mobile communication mechanisms of adhesion protein

3 食品對機(jī)體通訊網(wǎng)絡(luò)的作用

3.1 消化道是機(jī)體最重要的信息和物質(zhì)交換系統(tǒng)

消化道黏膜系統(tǒng)是機(jī)體與外界接觸面積最多的系統(tǒng)，其面積大約在400m2，而體表面積則只有1.8m2。已經(jīng)有大量證據(jù)表明，腸黏膜淋巴組織是機(jī)體最大的免疫系統(tǒng)，即消化道相關(guān)淋巴組織(gut-associated lymphoid tissue，GALT)。它是由腸系淋巴結(jié)(mesenteric lymph nodes，MLN)、派依爾氏結(jié)(Peyer's patches，PP)、隔離的淋巴囊泡(isolated lymph follicles)和大量散布在小腸上皮固有層(lamina propria)中的淋巴細(xì)胞構(gòu)成。派依爾氏結(jié)是小腸黏膜內(nèi)淋巴系統(tǒng)最集中的組織，也是腸腔中的抗原和循環(huán)中的淋巴細(xì)胞之間相互作用的基礎(chǔ)性誘導(dǎo)之處。PP通過一個(gè)單層上皮細(xì)胞和小腸內(nèi)腔隔離開，這層單層上皮細(xì)胞中含有一種特殊的上皮細(xì)胞被稱為微皺折細(xì)胞(microfold cells，M細(xì)胞)。M細(xì)胞是專門用來從小腸內(nèi)腔吸收抗原并將其跨黏膜轉(zhuǎn)運(yùn)到上皮下面形如圓屋頂?shù)膮^(qū)域[25]。然后這些抗原由抗原提呈細(xì)胞(APC)吸收，它們再繼續(xù)將這些抗原處理并提呈給PP中的T-細(xì)胞。濾泡中心的這些T-細(xì)胞由于抗原的提呈作用而被激活、分化并成熟。接著，它們便經(jīng)過輸出淋巴腺遷移到腸系淋巴結(jié)，然后再進(jìn)入胸導(dǎo)管，最后進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)。在循環(huán)系統(tǒng)中，這些激活了的T-細(xì)胞在黏附分子的幫助下返回到腸黏膜免疫系統(tǒng)的效應(yīng)部位，或者滾動(dòng)到炎癥部位產(chǎn)生免疫應(yīng)答。在這里，它們作為效應(yīng)細(xì)胞，分泌細(xì)胞因子并介導(dǎo)特異的獲得性免疫防御作用[26]。可見，腸黏膜系統(tǒng)既是激活機(jī)體先天免疫和獲得性免疫的信號系統(tǒng)，又是免疫防御系統(tǒng)的關(guān)鍵部位。機(jī)體正是通過這一重要的信息和物質(zhì)交換系統(tǒng)“認(rèn)識”周圍環(huán)境，也正是通過這一“巨大”表面積和機(jī)體“外部”進(jìn)行物質(zhì)和信息交流。

3.2 腸上皮細(xì)胞和樹突細(xì)胞在信息交流中發(fā)揮關(guān)鍵作用

血源性樹突細(xì)胞(pDCs)是產(chǎn)生I-型干擾素的專職細(xì)胞，同時(shí)，這些細(xì)胞也在受到激活后遷移到淋巴組織，在這里它們搭建起先天免疫和獲得性免疫的橋梁。應(yīng)用懸液芯片技術(shù)(multianalyte profiling，MAP)，Decalf等[25]已經(jīng)繪制出關(guān)鍵性趨化因子和細(xì)胞因子在pDC激活所產(chǎn)生的應(yīng)答圖式，自分泌型IFN的作用，以及對先天免疫細(xì)胞的旁分泌作用(例如單核細(xì)胞和常規(guī)的DCs)。有趣的是，他們鑒定出4個(gè)有區(qū)別的由Toll樣受體所啟動(dòng)的細(xì)胞因子/趨化因子回路。他們的研究證實(shí)，應(yīng)用MAP技術(shù)可以系統(tǒng)研究細(xì)胞因子的網(wǎng)絡(luò)特征，以及深入研究某一細(xì)胞類型是如何與其他炎癥細(xì)胞活性形成一體化的。而且，這也可以用來幫助評價(jià)pDC頡抗劑對某些疾病的治療效果。

圖11 胃腸黏膜和上皮細(xì)胞在移動(dòng)通訊和信號傳遞中的作用Fig.11 Role of gastrointestinal mucosa and epithelial cells in communication and signal transduction

如圖11所示，腸道中的細(xì)菌、微生物和食物等抗原可以通過TLRs等復(fù)雜的受體系統(tǒng)，通過細(xì)胞因子和趨化因子向體內(nèi)傳遞各種信號，從而調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫系統(tǒng)、生理系統(tǒng)和代謝，從而構(gòu)建起機(jī)體和食品之間的信息交流的平臺。

3.3 食品和機(jī)體的通訊網(wǎng)絡(luò)

自2005年以來，筆者所在實(shí)驗(yàn)室系統(tǒng)研究了食品對機(jī)體細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)的作用及其規(guī)律[27-37]。為了能夠得到真實(shí)的數(shù)據(jù)，必需首先確定實(shí)驗(yàn)方法和條件：1)基點(diǎn)必須放在口服(也就是吃)上，因?yàn)槭称肥怯脕沓缘模皇亲⑸涞幕蛘吖喾摹?)取樣必需在倫理允許的框架內(nèi)，而且采樣方便；3)盡量不要通過致病模型來研究，因?yàn)槭称凡皇怯脕碇尾〉模辽俨贿m用于臨床治療，即使功能性食品也是用來保護(hù)機(jī)體健康的；4)不僅人和動(dòng)物不同，同一種食品對不同的人亦不同，甚至同一個(gè)人在不同的狀態(tài)下對同一種食品的反應(yīng)也不同，所以只有對同一個(gè)人在相同的條件下連續(xù)兩天的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行比較，才能最大限度地反映出食品的作用。5)人類食品應(yīng)該是多樣化的，而不應(yīng)該是單一的。任何單一化的食品都不利于食用者的身心健康，更不能長時(shí)間只食用同一種食品，因?yàn)橐勒罩袊鴤鹘y(tǒng)中醫(yī)藥和食品保健理論，長期食用單一的食品就會(huì)因?yàn)槭称返钠栽斐蓹C(jī)體的偏性，而機(jī)體的偏性恰恰是致病的根源。所以從這個(gè)意義上來說，筆者反對通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)來推測人類本身，更反對通過實(shí)驗(yàn)動(dòng)物數(shù)十天食用同一種食品來判斷這種食品的功能作用，認(rèn)為這樣所得出的實(shí)驗(yàn)結(jié)果往往反映的是由于長期食用該食品所造成的機(jī)體的偏性。

為了優(yōu)化實(shí)驗(yàn)方案，首先必須弄清楚當(dāng)食品食入后，間隔多少時(shí)間采集血液樣品才能反映出食品作用的最大效果?；蛘哒f，如果食品的確通過細(xì)胞因子變化和機(jī)體進(jìn)行信息交流，那么食品食用后多長時(shí)間機(jī)體的細(xì)胞因子變化最大呢？在認(rèn)真查閱了國內(nèi)外相關(guān)資料的基礎(chǔ)上，發(fā)現(xiàn)所有的實(shí)驗(yàn)中有關(guān)食用后取樣的時(shí)間間隔五花八門，幾乎沒有任何規(guī)范，更沒有什么科學(xué)依據(jù)，于是利用可誘發(fā)機(jī)體炎癥反應(yīng)的脂多糖(LPS)，用實(shí)驗(yàn)家兔作為實(shí)驗(yàn)動(dòng)物進(jìn)行了口服、腹腔注射、靜脈注射3種不同途徑所造成的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物外周血中細(xì)胞因子消長規(guī)律的研究。實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明：口服LPS所產(chǎn)生的細(xì)胞因子變化最大的時(shí)間分布在2～4h，顯然，這和本實(shí)驗(yàn)室的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)是相符的，食品經(jīng)過胃的排空到腸道，經(jīng)過消化和吸收的時(shí)間范圍應(yīng)該分布2～4h之間。另一個(gè)問題是：食品食入后是否真的能顯著改變機(jī)體外周血中細(xì)胞因子濃度？經(jīng)過近5年多的實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明這是肯定的。第3個(gè)問題是：這些細(xì)胞因子的變化能說明什么問題？可以說，當(dāng)本實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)酪蛋白酶解肽可以使所測定的33種細(xì)胞因子中的8種具有顯著性變化時(shí)感到興奮不已。但是，如何分析這些酪蛋白酶解肽的功能呢？是對顯著變化的細(xì)胞因子的功能進(jìn)行分析和總結(jié)嗎？可是一種細(xì)胞因子的功能就可以用數(shù)萬字來描述，而且它們的作用正如以前所描述的，往往一種細(xì)胞因子具有多效性，而不同的細(xì)胞因子有時(shí)則具有同效性，怎么描述？于是必需弄清楚到底細(xì)胞因子起作用的主體是什么？是細(xì)胞因子本身，還是細(xì)胞因子必須通過不同的細(xì)胞起作用？事實(shí)上，生物活性分子的作用，其實(shí)并不是它自身的作用，而是這些分子通過細(xì)胞起作用，所以才有同一種細(xì)胞因子可以通過不同的細(xì)胞發(fā)揮不同的作用。也就是說，發(fā)揮生物學(xué)作用的不是分子，而是細(xì)胞！在進(jìn)行分子生物學(xué)研究和分析時(shí)，不可忽略的是，細(xì)胞才是發(fā)揮生物功能的基本單位！

然而，不同的細(xì)胞因子通過作用于不同細(xì)胞所形成的功能也是異常復(fù)雜的，而且由于它們復(fù)雜的相互作用，使得其作用的整體結(jié)果表現(xiàn)為非線性。為了能夠分析其總體效應(yīng)，利用現(xiàn)代通訊網(wǎng)絡(luò)技術(shù)，成功地構(gòu)建了食用某種食品后機(jī)體的細(xì)胞通訊網(wǎng)絡(luò)變化，可以系統(tǒng)反映細(xì)胞因子的變化所導(dǎo)致的細(xì)胞通訊網(wǎng)絡(luò)的變化。以酶解酪蛋白多肽為例，經(jīng)過志愿者口服采集口服前后的同一個(gè)人的血清進(jìn)行比較，用SPSS11.5進(jìn)行t檢驗(yàn)，對具有顯著性變化的細(xì)胞因子總結(jié)如表2所示。

表2 口服酪蛋白酶解肽前后具有顯著性變化的細(xì)胞因子Table 2 Significantly changed cytokines in cells before and after oral administration of polypeptides

從表2可以看出，GRO濃度的變化量極其顯著(P＜0.001)，MIP-1β和IL-1ra在實(shí)驗(yàn)組和對照組血清中的濃度具有顯著差異(P＜0.01)，EGF、TNF-α、TGF-α、IL-2和GM-CSF的兩組濃度值具有顯著差異(P＜0.05)。

根據(jù)這些具有顯著性變化的細(xì)胞因子，可以從目前最權(quán)威的數(shù)據(jù)庫中查出產(chǎn)生這些細(xì)胞因子的細(xì)胞和這些細(xì)胞因子作用的靶細(xì)胞，然后根據(jù)它們的相互作用指出這些細(xì)胞通過細(xì)胞因子相互作用的網(wǎng)絡(luò)，如圖12所示。

圖12 服用酪蛋白復(fù)合多肽后細(xì)胞通訊網(wǎng)絡(luò)圖Fig 12 Communication networks of cells after administration of compound polypeptides at high dosage

顯著降低的相互作用用黑色表示，其粗細(xì)程度則根據(jù)細(xì)胞因子變化的顯著性，經(jīng)過量化和歸一化處理得出。

由圖12可知，酪蛋白酶解肽的總體作用是下調(diào)機(jī)體的免疫活性，這顯然和傳統(tǒng)認(rèn)識是相反的，與植物非營養(yǎng)成分則十分接近。如果對其中的各種細(xì)胞的“輸入”和“輸出”信號進(jìn)行積加，即可以得出服用酪蛋白酶解肽對各種細(xì)胞的綜合效應(yīng)，從而可以對食用酪蛋白酶解肽的綜合效應(yīng)進(jìn)行評價(jià)。顯然，在得到任何一個(gè)人的血象時(shí)，即可以憑借這一綜合效應(yīng)進(jìn)行科學(xué)配餐，以矯正這個(gè)人的“偏性”。

在此基礎(chǔ)上，對20種傳統(tǒng)食品通過多名志愿者進(jìn)行了39種細(xì)胞因子的測定，分別依據(jù)食用這些食品的細(xì)胞因子變化情況繪制出了細(xì)胞通訊網(wǎng)絡(luò)變化圖。這些結(jié)果基本上與中國人的祖先根據(jù)經(jīng)驗(yàn)所作出的陰陽屬性相符。這是十分令人興奮的，所有這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果正在整理，尚未發(fā)表。

4 細(xì)胞通訊網(wǎng)絡(luò)方法的應(yīng)用前景

如上所述，由于科學(xué)家對分子生物學(xué)研究的過分追捧，使得很多有關(guān)分子生物學(xué)功能的表述忽略了一個(gè)基本事實(shí)：細(xì)胞是生命活動(dòng)的主體，生物活性分子只能通過細(xì)胞才能發(fā)揮生物活性。例如干擾素，很多文獻(xiàn)都將其描述為具有抗病毒和抗腫瘤作用等多種生物活性，甚至可以毫不夸張地說：其功能的詳細(xì)描述可能需要數(shù)以萬計(jì)的文字。但是從邏輯上說，干擾素可以通過不同的細(xì)胞發(fā)揮多種生物功能。實(shí)際上，離開細(xì)胞，干擾素只不過就是一種中等分子質(zhì)量大小的蛋白質(zhì)，既不能抗病毒，更不能抗腫瘤。其復(fù)雜的生物活性正是由于在不同的狀況下作用于不同的細(xì)胞所造成的。可見，當(dāng)試圖描述某種分子的生物活性的時(shí)候，萬萬不可離開發(fā)揮生命活動(dòng)的主體——細(xì)胞，否則就會(huì)由于失去生命活動(dòng)的主體而帶來混亂。就像不知何時(shí)已經(jīng)廣泛使用了細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)一詞那樣，一旦需要繪出一張細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)圖時(shí)，卻不可能離開細(xì)胞。因?yàn)榧?xì)胞因子只是細(xì)胞通訊網(wǎng)絡(luò)的信號分子。

Frankenstein等[2]和本實(shí)驗(yàn)室的研究表明：細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)實(shí)際上就是移動(dòng)細(xì)胞之間以及移動(dòng)細(xì)胞和固定細(xì)胞之間所形成的無線通訊網(wǎng)絡(luò)。這個(gè)網(wǎng)絡(luò)不僅連接了機(jī)體有線(神經(jīng)纖維)和無線(細(xì)胞因子、激素等)通訊系統(tǒng)，而且在母親和胎兒之間的通訊聯(lián)系中也發(fā)揮著決定性作用。顯然，這些信號分子是通過血液和體液循環(huán)來傳遞信號的，細(xì)胞表面的受體，特別是胃腸黏膜表面的受體實(shí)際上保證了這些信號在極低濃度下傳輸，在細(xì)胞接收到這些信號之后定量地放大這些信號，使細(xì)胞作出恰當(dāng)?shù)捻憫?yīng)。這些信號分子的單體(至少大部分如此)性質(zhì)和互不干涉恰恰構(gòu)成了其作為信號分子的必要條件。

強(qiáng)調(diào)這些信號分子通過血液和體液傳輸?shù)闹匾康闹皇牵喝藗兛梢酝ㄟ^測定外周血中這些信號分子的變化情況來判斷機(jī)體的通訊狀況，特別是當(dāng)人們想了解不同食品對機(jī)體的通訊作用時(shí)，只要測定外周血中這些信號分子(例如：細(xì)胞因子、趨化因子、激素等)的變化，既可以對其通訊的變化作出科學(xué)的判斷，換言之，血液和體液中的信號分子是了解機(jī)體無線通訊狀態(tài)的最佳對象。

總結(jié)現(xiàn)代分子生物學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)和免疫學(xué)的相關(guān)研究結(jié)果，人們可以基本上得出結(jié)論：細(xì)胞因子、趨化因子和激素是機(jī)體無線通訊網(wǎng)絡(luò)的主體信號分子；而黏附蛋白則構(gòu)成了以白細(xì)胞為主體的可移動(dòng)細(xì)胞定向移動(dòng)、歸巢和趨化性的“路標(biāo)”。

本實(shí)驗(yàn)室近年來的大量實(shí)驗(yàn)表明，機(jī)體的胃腸黏膜系統(tǒng)存在著復(fù)雜的受體系統(tǒng)，它們構(gòu)成了食品和機(jī)體進(jìn)行通訊和信息交流的基礎(chǔ)，食入的食品除了給機(jī)體提供基本營養(yǎng)物質(zhì)以外，的確存在著復(fù)雜的和機(jī)體之間的信息交流。這種信息交流可以通過外周血中的細(xì)胞因子、趨化因子和激素的變化反映出來，因此可以通過這些測定來評價(jià)食品的功能作用，指導(dǎo)人們進(jìn)行科學(xué)飲食。

值得注意的是：這些信息可以僅僅來自對(2mL)外周血的采集與測定，其科學(xué)依據(jù)是：細(xì)胞移動(dòng)通訊介質(zhì)-細(xì)胞因子和趨化因子是通過血液和體液循環(huán)系統(tǒng)進(jìn)行傳遞的。通過測定這些信號分子及其所產(chǎn)生的細(xì)胞通訊網(wǎng)絡(luò)的變化，至少人們可以進(jìn)行下列研究。1)食品對細(xì)胞通訊網(wǎng)絡(luò)的綜合作用及其效應(yīng)；2)食品對不同細(xì)胞，特別是對移動(dòng)細(xì)胞的具體作用模式和強(qiáng)度；3)食品對移動(dòng)細(xì)胞、固定細(xì)胞的作用及其與機(jī)體移動(dòng)通訊和神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)通訊的綜合作用規(guī)律；4)移動(dòng)和神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)通訊之間的接入點(diǎn)及其細(xì)胞；5)各種細(xì)胞在該過程中的作用；6)這些通訊所涉及的信號通路及其作用模式。

顯然，這些信息對于食品的功能評價(jià)以及指導(dǎo)人們的飲食實(shí)踐具有重要的參考價(jià)值，而且其測定也不需要付出多大的代價(jià)，這不像很多疾病，特別是癌癥研究中碰到的兩難境地：一方面要攻克人類疾病的治療，而另一方面還必須將實(shí)驗(yàn)研究控制在倫理框架之內(nèi)。因?yàn)槿藗兘^不可以違背人類倫理道德，直接用人類來誘發(fā)疾病進(jìn)行治療實(shí)驗(yàn)。然而食品則不同，食品是用來保證人體正常生理活動(dòng)和健康的基礎(chǔ)，它不需要應(yīng)用致病的動(dòng)物模型，而且似乎也不應(yīng)該那樣做，因?yàn)榭傮w來說，食品不是用來治病的。本文所提出的理論、觀點(diǎn)和方法恰恰適合于這一研究目的。在這里，人們可以通過“吃”來評價(jià)食品的功能，只需要口服之后2mL血的貢獻(xiàn)！經(jīng)驗(yàn)告訴人們：不同的人吃同一種食品的作用都可能是不一樣的，難道能完全相信動(dòng)物的實(shí)驗(yàn)結(jié)果嗎？

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Wireless Communication Networks between Food and Human Body

PANG Guang-chang，CHEN Qing-sen，HU Zhi-he，XIE Jun-bo
(Tianjin Key Laboratory of Food Biotechnology, College of Biotechnology and Food Science, Tianjin University of Commerce,Tianjin 300134, China)

R151.41

A

1002-6630(2010)21-0001-09

2010-09-26

國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(30871951)

龐廣昌(1956—)，男，教授，博士，研究方向?yàn)槭称飞锛夹g(shù)、食品免疫、乳品安全等。E-mail：pgc@tjcu.edu.cn