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    硫酸胍基丁胺的綠色合成工藝研究

    2010-09-21 09:16:56葉珊珊王建偉葉露鄒健鋒單偉光
    浙江化工 2010年9期
    關(guān)鍵詞:二胺丁烷硫脲

    葉珊珊王建偉葉露鄒健鋒單偉光

    (1.浙江工業(yè)大學(xué)藥學(xué)院,浙江 杭州310014;2.嘉興市紅日化工有限公司,浙江 嘉興314004)

    醫(yī)藥化工

    硫酸胍基丁胺的綠色合成工藝研究

    葉珊珊1王建偉1葉露1鄒健鋒2單偉光1

    (1.浙江工業(yè)大學(xué)藥學(xué)院,浙江 杭州310014;2.嘉興市紅日化工有限公司,浙江 嘉興314004)

    硫酸胍基丁胺是一種極具開(kāi)發(fā)價(jià)值的戒毒類(lèi)藥物,市場(chǎng)運(yùn)用前景廣闊。本文以1,4-二溴丁烷與鄰苯二甲酰亞胺鉀為原料,經(jīng)取代、胺解和胍基化等三步反應(yīng)制得硫酸胍基丁胺,總收率為33.9%,產(chǎn)品含量99.5%。

    硫酸胍基丁胺;1,4-丁二胺;O-甲基異脲硫酸鹽

    硫酸胍基丁胺有多種藥理學(xué)活性[1],是一種極具開(kāi)發(fā)價(jià)值的戒毒類(lèi)藥物,市場(chǎng)運(yùn)用前景廣闊。近年來(lái),國(guó)內(nèi)外陸續(xù)有一些制備硫酸胍基丁胺的報(bào)道[2-4]。文獻(xiàn)[2]報(bào)道了以1,4-丁二胺為原料,先對(duì)它進(jìn)行單胺基保護(hù),再使用1-硝基胍基-3,5-二甲基吡唑?qū)α硪粋€(gè)胺基進(jìn)行硝胍基化,后經(jīng)還原、脫保護(hù)、成鹽,最終制得硫酸胍基丁胺,見(jiàn)圖 1。該路線(xiàn)步驟多、收率低、成本高、不適合大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)。

    文獻(xiàn)[3]報(bào)道了以己二酸二乙酯為原料合成硫酸胍基丁胺,見(jiàn)圖 2。該方法首先將己二酸二乙酯與水合肼反應(yīng)制得己二酸二酰肼,再與亞硝酸鈉反應(yīng)得重氮鹽,加熱脫氮,生成1,4-二異氰酸酯丁烷,水解得到關(guān)鍵中間體1,4-丁二胺,然后再與S-甲基異硫脲硫酸鹽反應(yīng)制得硫酸胍基丁胺。此路線(xiàn)步驟過(guò)多,生產(chǎn)過(guò)程大量放氮,易爆炸,并且使用S-甲基異硫脲硫酸鹽作為胍基化試劑不可避免產(chǎn)生氣味難聞的烷基硫醇,對(duì)環(huán)境造成較大污染。文獻(xiàn)[4]報(bào)道了以1,4-丁二胺為原料,使用S-甲基異硫脲硫酸鹽作為胍基化試劑,同樣也存在環(huán)境污染問(wèn)題。

    本研究團(tuán)隊(duì)在參考文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上,設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)出一條全新的硫酸胍基丁胺的綠色合成工藝,即以1, 4-二溴丁烷與鄰苯二甲酰亞胺鉀為原料,經(jīng)取代、胺解和胍基化等三步反應(yīng)制得硫酸胍基丁胺,見(jiàn)圖3。該合成路線(xiàn)反應(yīng)步驟短,同時(shí)用"清潔"的胍基化試劑O-甲基異硫脲硫酸鹽代替S-甲基異硫脲硫酸鹽,從根源上消除了傳統(tǒng)生產(chǎn)工藝安全隱患大,"三廢"污染嚴(yán)重等問(wèn)題。新工藝具有操作簡(jiǎn)便、成本低、能耗小、"三廢"排放少等優(yōu)點(diǎn),符合國(guó)家節(jié)能減排的產(chǎn)業(yè)政策,更適合工業(yè)化生產(chǎn)。

    1 實(shí)驗(yàn)部分

    1.1 試劑與儀器

    本實(shí)驗(yàn)所用的試劑若無(wú)特別說(shuō)明,均為市售CP或AR級(jí),不經(jīng)特別處理,直接使用。反應(yīng)過(guò)程用薄層硅膠板(TLC)跟蹤監(jiān)測(cè)。熔點(diǎn)用WRS-1B型數(shù)字熔點(diǎn)儀測(cè)定,溫度未經(jīng)校正;紅外光譜用Spectrum One(PerkinElmer)型紅外光譜儀測(cè)定,溴化鉀壓片;紫外光譜用UV-2450紫外可見(jiàn)分光光度儀(日本島津)測(cè)定;1H NMR用UNITY INOVA 400型核磁共振儀測(cè)定,TMS為內(nèi)標(biāo);產(chǎn)品的相關(guān)物質(zhì)及含量由Agilent 1200高效液相色譜儀測(cè)定。

    1.2 實(shí)驗(yàn)步驟

    1.2.1 1,4-二鄰苯二甲酰亞胺丁烷(4)的制備

    在500 mL的三口燒瓶中加入1,4-二溴丁烷(10.9 g,0.05 mol)、鄰苯二甲酰亞胺鉀(22.2 g,0.12 mol)和丙酮(200.0 mL),將反應(yīng)液升溫至回流,TLC跟蹤反應(yīng)完畢后(約4 h),抽濾,濾餅用去離子水(50.0 mL)洗滌2次,真空干燥,得白色晶體4(15.7 g,收率90.0%)。m.p:227.2~229.8℃;1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 1.73~1.75(m,4H),3.72~3.73(m,4H),7.70~7.71(m,4H),7.82~7.84(m,4H)。

    1.2.2 1,4-丁二胺(5)的制備

    在250 mL三口燒瓶中加入1,4-二鄰苯二甲酰亞胺丁烷(17.4 g,0.05mol)、40%甲胺水溶液(21.0 g,含甲胺0.27 mol)和乙醇(150.0 mL),升溫至反應(yīng)液呈黃色透明后,加濃鹽酸(8.9 mL),繼續(xù)回流5 h后反應(yīng)結(jié)束。將反應(yīng)液抽濾,濾液濃縮至略呈粘稠狀,用氫氧化鈉溶液(2 mol/L)中和至pH=7,然后用二氯甲烷(50.0 mL)萃取3次,有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌,無(wú)水硫酸鈉干燥2 h,抽濾,減壓除去有機(jī)溶劑后,殘余液常壓蒸餾,收集158℃~160℃之間餾分,得到有腐爛氣味的無(wú)色油狀液體5(3.3 g,收率75. 5%)。1H NMR(400 MHz,D2O)δ 1.66~1.72(m,4H), 2.96~3.00(m,4H)。

    1.2.3硫酸胍基丁胺(1)的制備

    在500 mL三口瓶中加入1,4-丁二胺(17.6 g,0.20 mol)、O-甲基異脲硫酸鹽(30.7 g,0.25 mol)和水(200.0 mL),升溫至30℃攪拌反應(yīng),TLC跟蹤反應(yīng)完畢后(約3 h),抽濾,濾液用25%的硫酸溶液調(diào)至pH=6,減壓濃縮至粘稠透明油狀,加入60%乙醇(100.0 mL)精制,0℃析晶4 h,抽濾,濾餅用乙醇(20.0 mL)洗滌,真空干燥,得白色固體1(22.9 g,收率50.2%,含量99.5%)。m.p:234.1℃~236.8℃;1H NMR δppm(400MHz,D2O)δ 1.52~1.62 (m,4H),2.90(t,J=6.0 Hz,2H),3.11 (t,J=5.2 Hz,2H);IR (KBr):3373,3164,1665,1131 cm-1。

    2 結(jié)論

    新工藝以1,4-二溴丁烷與鄰苯二甲酰亞胺鉀為原料,經(jīng)取代、胺解和胍基化等三步反應(yīng)制得硫酸胍基丁胺,總收率為33.9%,產(chǎn)品含量99.5%。本工藝路線(xiàn)采用"清潔"試劑O-甲基異脲硫酸鹽替代S-甲基異硫脲硫酸鹽作為胍基化試劑,避免產(chǎn)生氣味難聞、有毒、易造成環(huán)境污染的烷基硫醇,提高了合成工藝的"清潔度"。與傳統(tǒng)工藝相比,新工藝反應(yīng)條件溫和、易控,反應(yīng)步驟短、"三廢"排放少,是一條較為綠色的合成工藝,適合工業(yè)化生產(chǎn)。

    [1] (a)Satriano J,Matsufuji S,Murakami Y,et al. Agmatine suppresses proliferation by frameshift induction of antizyme and attenuation of cellular polyamine levels[J]. Journal of Biological Chemistry,1998,273(25):15313-15316; (b)ChoiY,Cho Y.Effectsofagmatine on polyamine metabolism and the growth of prostate tumor cells [J].J. Biochem.Mol.Biol.,1999,32(2):173-180. (c)Vargiu C, Cabella C,Belliardo S,et al.Agmatine modulates polyamine contentin hepatocytesby inducing spermidine/spermine acetyltransferase [J].European Journal of Biochemistry,1999, 259(3):933-938.(d)Dudkowska M,Lai J,Gardini G,et al. Agmatine modulates the in vivo biosynthesis and interconversion ofpolyamines and cellproliferation [J]. Biochimica et Biophysica Acta,2003,1619(2):159-166.(e) Kribben B,Heller J,Trebicka J,et al.Agmatine(decarbo xylated arginine),a modulator of liver cell homeostasis and proliferation[J].Naunyn-Schmiedebergs Arch Pharmacol,2004, 369(2):160-165.(f)Molderings G,Kribben B,Heinen A,et al. Intestinal tumor and agmatine (decarboxylated arginine)-Low content in colon carcinoma tissue specimens and inhibitory effect on tumor cell proliferation in vitro[J].Cancer,2004,101(4):858-868.(g)Wolf C,Bruss M,Hanisch B,et al.Molecular basis for the antiprolliferative effect of agmatine in tumor cells ofcolonic,hepatic,and neuronalorigin [J].Molecular Pharmacology,2007,71(1):276-283.

    [2]Golding B,Mitchinson A,et al.Transactions:Organic and Bio-Organic Chemistry[J].Journal of the Chemical Society, 1999,(3):349-356.

    [3]He H X,Zheng Z B,et al.Synthesis of Tritium and Deuterium Labelled Agmatine [J].Chinese Chemical Letters, 2006,17(5):587-590.

    [4]李松,鄭志兵,何紅夏,等.氘和氚標(biāo)記的胍丁胺及其在生化與醫(yī)藥研究上的應(yīng)用:CN,1834085A[P].2005-03-14.

    Green Process for the Preparation of Agmatine Sulfate

    YE Shan-shan1,WANG Jian-wei1,SHAN Wei-guang1,YE Lu1,ZOU Jian-feng2
    (1.College of Pharmaceutical Sciences,Zhejiang University of Technology,Hangzhou 310014,China; 2.Jiaxing Red Sun Chemical Industry Co.,Ltd.,Jiaxing 314004,China)

    Agmatine sulfate is a detoxification drug with great development value and broad market foreground.It was synthesized with 33.9%overall yield and content of 99.5%by three-step reactions through substitution,aminolysis and Guanidine reaction from the starting materials:1,4-butylenedibromide and phthalimide potassium.

    agmatine sulfate;1,4-butanediamine;O-methylisourea hemisulfate

    1006-4184(2010)09-0005-03

    2010-06-11

    浙江省科技計(jì)劃資助項(xiàng)目(2008C21038)。

    葉珊珊(1984-),女,浙江寧波人,碩士研究生,主要從事藥物合成工作。

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