巴曲酶與低分子肝素治療急性腦梗死療效分析

孫艷梅

琿春礦業(yè)集團(tuán)公司總醫(yī)院（133300）

在臨床治療工作中，抗凝治療腦血栓形成已有很長(zhǎng)的歷史，血栓是由血漿中纖維蛋白在凝血酶作用下變成纖維蛋白，再把細(xì)胞等有形成分聚集其中而成。所以目前有兩組對(duì)血栓形成有影響的藥物在臨床中應(yīng)用。一組是凝血酶的抑制劑（肝素和類(lèi)肝素為主），另一組是使用纖維蛋白溶解的藥。有一些臨床工作者認(rèn)為，超急性期（發(fā)病1～6h）腦梗死患者適合用尿激酶等溶栓治療，但發(fā)病6～72h的急性期患者被認(rèn)為已錯(cuò)過(guò)最佳溶栓期而主張用降纖蛋白原藥物如巴曲酶或抗凝藥物如低分子肝素治療[1]，筆者選取琿春礦業(yè)集團(tuán)公司總醫(yī)院2006年2月至2010年6月分別應(yīng)用巴曲酶（東菱克栓酶）和低分子肝素（速避凝）治療90例腦梗死患者，60例用路路通治療作對(duì)照，以觀察三者療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

150 例發(fā)病6～72h急性腦梗死患者均符合全國(guó)第二屆腦血管疾病學(xué)術(shù)會(huì)議制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)頭顱CT或MRI證實(shí)為腦梗死。將150例患者隨機(jī)分3組：A組42例，其中男性27例、女性15例，年齡45～78歲，平均（59±8.8）歲，病程（19.8±7.5）h；B組48例，其中男性30例、女性18例，年齡41～77歲，平均（56±7.3）歲，病程（17.7±9.5）h；C組為對(duì)照組60例，其中男性31例、女性29例，年齡30～66歲，平均（44.3±2.3）歲，病程（18.4±9.2）h。3組間年齡、性別、病程、病灶部位、大小及神經(jīng)功能缺損評(píng)分差異均無(wú)顯著性（P＜0.05）。

治療指征和禁忌證：①必須作頭部CT，甚至腰穿腦脊液的檢查。②必須證實(shí)沒(méi)有出血性中風(fēng)合并或存在。③治療期間血壓不宜過(guò)高，應(yīng)積極控制血壓和防止腦出血。④應(yīng)注意有無(wú)胃潰瘍出血，出凝血異常等出血性情況。⑤應(yīng)注意有無(wú)肝病和尿毒癥等。⑥由于腦栓塞引起腦梗死者。⑦各種手術(shù)后7d內(nèi)。⑧近期內(nèi)（2周內(nèi)）用過(guò)或正在用溶栓、抗凝或抗纖溶藥物者。⑨亞急性細(xì)菌性心內(nèi)膜炎和活動(dòng)性肺結(jié)核患者。⑩嚴(yán)重高血壓患者舒張壓＞100mmHg。治療中除觀察實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)外，還應(yīng)注意有無(wú)皮膚和黏膜出血、顯微鏡血尿、顱內(nèi)出血等并發(fā)癥。

1.2 方法

A組巴曲酶（東菱克栓酶）用法：10BU加入0.9%鹽水100mL靜脈滴注（30滴/min），以后隔日1次，每次5BU，共2次；B組低分子肝素鈉（速避凝）用法：5000U，腹壁皮下注射，2次/d，連用7d；C組路路通用法：20mL加入0.9%鹽水250mL稀釋后靜脈滴注（30滴/min），共7d。其他防治顱內(nèi)壓增高、清除自由基、血管擴(kuò)張劑、腦細(xì)胞保護(hù)劑等治療用藥3組相同，各組治療前及治療后每天觀察并記錄臨床癥狀、體征改變以及不良反應(yīng)，每天測(cè)定血液流變學(xué)變化，出凝血時(shí)間（包括纖維蛋白原）以及血常規(guī)（包括血小板）、血糖，肝腎功能，其中血小板及出凝血時(shí)間治療后仍連續(xù)動(dòng)態(tài)觀察7d。

1.3 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

依據(jù)全國(guó)第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議通過(guò)的功能缺損積分值和病殘程度改善情況。①基本痊愈：神經(jīng)功能缺損評(píng)分減少90%或以上，病殘程度0級(jí)；②顯著進(jìn)步：功能缺損評(píng)分減少46%～90%，病殘程度1～3級(jí)；③進(jìn)步：功能缺損評(píng)分減少18%～45%；④無(wú)變化：功能缺損評(píng)分減少17%；⑤惡化：功能缺損評(píng)分增加18%以上[2]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用χ2檢驗(yàn)和t檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1 臨床療效

A組：痊愈27例，顯著進(jìn)步9例，進(jìn)步5例，無(wú)變化1例；B組：痊愈12例，顯著進(jìn)步18例，進(jìn)步12例，無(wú)變化6例；C組：痊愈6例，顯著進(jìn)步12例，進(jìn)步30例，無(wú)變化12例。顯效率（痊愈+顯著進(jìn)步）；A組和B組分別為86.5%和63.7%，C組僅為31.2%。差異非常顯著（χ2=10.832，P＜0.01）。痊愈率：A組和B組分別為64.6%和26.3%，A組痊愈率顯著高于B組（χ2=4.857，P＜0.05）。

3組患者用藥治療后的結(jié)果顯示：A組在用藥治療后24h其神經(jīng)功能缺損情況即顯著降低，B組的神經(jīng)功能缺損是在用藥治療3～7d后開(kāi)始降低，C組在治療前后對(duì)比其神經(jīng)功能缺損程度的改變無(wú)明顯差異（表1）。說(shuō)明A組藥物的療效顯著且迅速，同時(shí)也表明A組藥物療效優(yōu)于B組。

2.2 生化檢查指標(biāo)改變

全部患者經(jīng)治療后的改變大不相同，A組患者的血液流變學(xué)各項(xiàng)指標(biāo)的改變最為明顯，其中以血漿黏滯度、纖維蛋白原含量和紅細(xì)胞聚集指數(shù)變化最明顯；B組和C組患者的血液流變學(xué)檢查中高切變率和低切變率有改變，并沒(méi)有改變血漿纖維蛋白原含量（表2）。經(jīng)觀察發(fā)現(xiàn)，A組藥物應(yīng)用24h即可使纖維蛋白原含量明顯下降，并且隨著治療時(shí)間的加長(zhǎng)而逐漸下降，而血小板、出凝血時(shí)間的改變并不明顯（表3）。3組藥物對(duì)血常規(guī)中的除血小板以外的其他各項(xiàng)指標(biāo)和血清酶學(xué)項(xiàng)目及肝腎功能及電解質(zhì)方面都沒(méi)有明顯改變。

表1 3組治療前后神經(jīng)功能評(píng)分比較

表2 3組治療前后血液流變學(xué)指標(biāo)變化

表3 42例巴曲酶治療前后纖維蛋白原、血小板、出凝血時(shí)間結(jié)果（±s）

表3 42例巴曲酶治療前后纖維蛋白原、血小板、出凝血時(shí)間結(jié)果（±s）

注：各組治療前后比較， 1）P＜0.01

2.3 不良反應(yīng)

A組有5例不良反應(yīng)，其中皮膚和黏膜出血4例，尿潛血1例；B組中有2例68歲以上患者出現(xiàn)注射部位皮下瘀斑，C組有5例出現(xiàn)面部發(fā)紅，3例輕度頭痛。

3 討 論

近年來(lái)隨著溶栓藥物的發(fā)展，在臨床工作中，雖然超早期（發(fā)病6h內(nèi)）符合溶栓條件的腦梗死患者予溶栓治療效果最理想，但實(shí)際情況是大多數(shù)患者因各種條件的限制而錯(cuò)過(guò)了最佳溶栓治療的機(jī)會(huì)，因此也有許多臨床工作者認(rèn)為錯(cuò)過(guò)采用溶栓治療的急性期（發(fā)病72h內(nèi)）患者可采用降纖或抗凝藥物治療[1]。筆者本次研究結(jié)果表明：發(fā)病6～72h的急性腦梗死患者使用巴曲酶降纖治療和低分子肝素抗凝治療仍有效，二者的臨床治療效果與生化檢查結(jié)果均顯著勝于對(duì)照組，而巴曲酶與低分子肝素相比較，其作用快、療效高更為明顯。巴曲酶在3次應(yīng)用后其顯效率達(dá)86.5%，高于低分子肝素的63.7%（P＜0.05），顯效平均時(shí)間為（21.87±7.72）h，比低分子肝素迅速。

巴曲酶為絲氨酸蛋白酶的單一組分batroxobin制劑，能選擇性作用于血漿纖維蛋白原A鏈N末端的精氨酸甘氨酸之間的肽鍵，釋放纖維蛋白肽A，所生成的失去聚合能力的纖維蛋白單體及多聚體容易分解，使其分解產(chǎn)物不能形成血栓橋架而在血中迅速消失，抑制血栓形成。刺激內(nèi)皮細(xì)胞釋放組織血漿素原活化素（t-PA），將血漿纖維蛋白溶酶原轉(zhuǎn)化為血漿纖維蛋白溶酶而起溶栓作用，抑制PAI活性，使血栓溶解過(guò)程加速。

巴曲酶是強(qiáng)力降纖制劑，主要通過(guò)將纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為可溶性纖維蛋白原，降低纖維蛋白原的濃度，不僅可降低血黏度，改善血液流變學(xué)，還能抑制血栓形成[3]。筆者本次研究結(jié)果表明在應(yīng)用巴曲酶治療后，患者的血液流變學(xué)檢查中各項(xiàng)指標(biāo)都能顯著而迅速降低，尤以血漿纖維蛋白原的改變最明顯，從而表明該藥的降纖作用非常顯著，并且和用藥治療時(shí)間呈負(fù)相關(guān)，顯著提高了臨床治療效果。進(jìn)一步說(shuō)明巴曲酶改善微循作用強(qiáng)，用于急性腦梗死發(fā)病后72h的患者有明顯療效。巴曲酶還具有其他方面的作用，有人在動(dòng)物試驗(yàn)中觀察到其減輕大鼠缺血后腦水腫作用[4]能抑制缺血后c-fos基因的表達(dá)，還具有清除自由基、抗脂質(zhì)過(guò)氧化等作用[5]。故用于急性早期及后期非進(jìn)展型和恢復(fù)期患者亦有效。因此，巴曲酶可以作為已經(jīng)失去超早期溶栓治療機(jī)會(huì)的患者首選的藥物之一。

對(duì)缺血性腦血管病患者，應(yīng)用抗凝治療即被動(dòng)的使機(jī)體增加肝素或類(lèi)肝素含量，以加強(qiáng)抗凝過(guò)程，阻止凝血或血栓形成，在理論上講是十分必要的。因此，作為能夠抑制促進(jìn)凝血酶原轉(zhuǎn)化為凝血酶的因子和抑制血小板聚集的藥物，低分子肝素已被人們應(yīng)用于臨床治療當(dāng)中。與常規(guī)肝素相比，在體外，速避凝具有明顯的抗因子X(jué)a活性，給予預(yù)防或治療量就可以快速且持續(xù)的抵抗血栓形成，對(duì)進(jìn)展性卒中和致命性卒中的發(fā)生和發(fā)展都能起到阻斷和緩解作用，但因其無(wú)溶栓作用，故對(duì)急性腦梗死治療的臨床療效不及巴曲酶[6]。筆者本次研究結(jié)果說(shuō)明上述觀點(diǎn)是正確的。

由于個(gè)體對(duì)抗凝藥物的敏感性，耐受性差異頗大，故每個(gè)患者都有最適合于自己的治療量，在治療過(guò)程中可隨時(shí)根據(jù)監(jiān)測(cè)結(jié)果，不斷調(diào)整劑量，使之達(dá)最適狀態(tài)。從筆者本次研究結(jié)果情況來(lái)看，不難發(fā)現(xiàn)巴曲酶的不良反應(yīng)少且輕微，對(duì)臨床治療并無(wú)太大影響，給予對(duì)癥處置后其不良反應(yīng)完全消失，相對(duì)較安全。應(yīng)用巴曲酶在降低纖維蛋白原的同時(shí)，因其不影響血小板濃度、不能延長(zhǎng)出凝血時(shí)間而不易發(fā)生出血傾向。A組中所有患者均無(wú)明顯的出血情況發(fā)生。筆者在本次研究中患者所用的巴曲酶為絲氨酸蛋白的單成分制劑，是經(jīng)過(guò)生物工程提純的，并非合成的復(fù)合物，因此過(guò)敏及輸液反應(yīng)較少。研究中的A組42例患者均未出現(xiàn)過(guò)敏及輸液反應(yīng)。研究結(jié)果還表明巴曲酶對(duì)血糖、血脂、血清酶學(xué)、血常規(guī)和肝腎功能電解質(zhì)等均無(wú)損害。B組有2例患者在使用低分子肝素時(shí)，在注射部位出現(xiàn)皮下瘀斑，故應(yīng)用低分子肝素時(shí)應(yīng)掌握禁忌證。C組中的5例面部發(fā)紅和3例輕度頭痛可能與路路通的擴(kuò)張血管作用有關(guān)。

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