不同劑量西地那非術(shù)后治療嬰幼兒先天性心臟病合并肺動(dòng)脈高壓的臨床研究

馬 超 孟保英 王元祥 彭 樂(lè) 趙春玉 張 青 潘曉蘭 王 濤

廣東省深圳市中國(guó)醫(yī)科大學(xué)深圳兒童醫(yī)院心血管中心（518026）

西地那非（sildenafil）是近年發(fā)現(xiàn)的一種強(qiáng)效的治療肺動(dòng)脈高壓（pulmonary artery pressure，PAP）的新藥，它能高選擇性引起肺血管平滑肌松弛，擴(kuò)張肺血管，但有關(guān)西地那非的用藥劑量和方案還都處于嘗試使用的階段。本文應(yīng)用不同劑量西地那非治療嬰幼兒先天性心臟病術(shù)后肺動(dòng)脈高壓，旨在探討臨床不同劑量的療效及不良反應(yīng)，以便能制定嬰幼兒最佳用藥方案，減少并發(fā)癥的發(fā)生。

1 材料與方法

1.1 臨床資料與分組

選擇2008年1月至2009年10月間在中國(guó)醫(yī)科大學(xué)深圳兒童醫(yī)院心血管外科就診，年齡為45d～3歲，經(jīng)心臟彩超檢查診斷為先天性心臟病病合并重度肺動(dòng)脈高壓，然后接受右心導(dǎo)管檢查，確診為重度肺動(dòng)脈高壓的患者 （mPAP＞46mmHg，mSAP＞10WOOD單位，mPAP/mSAP＞0.75）128例，心臟畸形為單純巨大室間隔缺損VSD（VSD直徑/主動(dòng)脈內(nèi)徑＞1）68例、VSD合并動(dòng)脈導(dǎo)管未閉PDA 21例，VSD合并主動(dòng)脈弓縮窄或離斷8例，右室雙出口DORV 13例，完全性肺靜脈異位引流TAPVC 8例，房室間隔缺損AVSD 10例。按用西地那非劑量分為4組（32例/組）：0.3mg/kg組（A組）、0.6mg/kg組（B組）、1.2mg/kg組（C組），1.8mg/kg組（D組），4組患兒年齡、體質(zhì)量、性別、疾病、肺動(dòng)脈高壓程度均可匹配。

1.2 研究方法

表1 患者口服西地那非治療前后不同時(shí)間段各檢測(cè)指標(biāo)結(jié)果對(duì)比

1.2.1 藥物和用法

枸櫞酸西地那非（輝瑞公司生產(chǎn)的枸櫞酸西地那非片），自術(shù)后6h起鼻飼西地那非，停呼機(jī)機(jī)后直接口服，每隔3h一次，次日改為4h一次，觀察有明顯不良反應(yīng)后及時(shí)采取措施，調(diào)整劑量。每日延長(zhǎng)1h直至8h一次，長(zhǎng)期維持至術(shù)后1個(gè)月（所有患兒用此藥期間均未服用其他任何降壓藥物）。

1.2.2 觀察指標(biāo)

觀察用藥后患兒的一般情況、是否有不良反應(yīng)，連續(xù)記錄四組給藥前（T0）、給藥后3、7和14d體動(dòng)脈壓、肺動(dòng)脈壓、動(dòng)脈血氧飽和度、氧合指數(shù)（oxygenation index，OI）。

1.2.3 測(cè)量方法

手術(shù)中置右心導(dǎo)管檢查測(cè)體動(dòng)脈壓（body arterial pressure，BAP）、肺動(dòng)脈壓（pulmonary artery pressure，PAP）、動(dòng)脈血氧飽和度（oxygen saturation of arterial blood，SaO2），導(dǎo)管檢查過(guò)程中采取各部位血液標(biāo)本，做血?dú)夥治鰷y(cè)氧合指數(shù)（oxygenation index，OI）。

術(shù)后1個(gè)月復(fù)查：袖帶法測(cè)量體循環(huán)血壓，用彩色多普勒超聲心動(dòng)圖檢查示肺動(dòng)脈壓力，記錄肺動(dòng)脈的血流頻譜，測(cè)量右心室射血前期（RPEP）、肺動(dòng)脈血流加速時(shí)間（ACT）、右心室射血時(shí)間（RVET），根據(jù)肺動(dòng)脈多普勒頻譜法計(jì)算肺動(dòng)脈收縮壓SPAP=-3.372+36.58×RPEP/RVET，肺動(dòng)脈舒張壓DPAP=-3.007+21.779×RPEP/RVET，肺動(dòng)脈平均壓（MPAP）=-3.315+26.621×RPEP/RVET[1]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 13.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，所有數(shù)據(jù)用均數(shù)士標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間均數(shù)采用t檢驗(yàn)，同組治療前后比較用配對(duì)t檢驗(yàn)，P＞0.05表示差異不顯著，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；P＜0.05表示顯著差異，P＜0.01表示差異極其顯著。

2 結(jié) 果

128例患兒均在體外循環(huán)下行心內(nèi)直視心內(nèi)畸形矯治術(shù)后應(yīng)用西地那非，A組和B組無(wú)明顯不良反應(yīng)； 4例C組（12.50%）和11例D組（34.38%）患兒服藥3d后出現(xiàn)面部潮紅、乏力、思睡、咳嗽，無(wú)低血壓病例，其中C組3例和D組2例繼續(xù)用原劑量藥后均尚能耐受，癥狀未予治療自行緩解，漸消失；余下的C組1例和D組9例繼續(xù)原劑量用藥觀察至第7天，不良反應(yīng)無(wú)緩解，調(diào)整劑量至0.6mg/kg（B組劑量）后，不良反應(yīng)漸消失。所有患兒均恢復(fù)順利，痊愈出院，相關(guān)檢測(cè)指標(biāo)見(jiàn)表1。用藥1個(gè)月后彩色多普勒超聲復(fù)查，各組患兒肺動(dòng)脈壓力明顯下降，外周血壓變化不大，具體數(shù)值見(jiàn)表2，出院后隨訪患兒皆生長(zhǎng)發(fā)育良好。

3 討 論

肺動(dòng)脈高壓是左向右分流型先天性心臟?。╟ongenital heart disease，CHD）常見(jiàn)且嚴(yán)重的并發(fā)癥，隨著人們對(duì)PAH研究的深入，部分失去手術(shù)治療機(jī)會(huì)的CHD患者在給予降低肺動(dòng)脈壓力藥物治療后可以獲得手術(shù)根治心臟畸形的目的。此外，部分動(dòng)力型肺動(dòng)脈高壓患者雖然矯治心臟畸形后肺動(dòng)脈壓力顯著降低，但由于肺血管已經(jīng)發(fā)生損傷和病變，術(shù)后肺動(dòng)脈阻力不下降或繼續(xù)上升的可能性也越大，心臟修補(bǔ)術(shù)后恢復(fù)不理想，晚期生活質(zhì)量極差，生存年限極短。這類患者在圍手術(shù)期和矯治術(shù)后使用降肺動(dòng)脈壓力藥物對(duì)防止PAH進(jìn)展和延緩壽命均具有關(guān)鍵作用。

研究[2-4]表明，磷酸二酯酶（PDE）的同工酶5-PDE主要存在于肺血管，與環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷（cGMP）結(jié)合，能特異性水解cGMP，而cGMP是通過(guò)NO參與調(diào)節(jié)血管和平滑肌舒張的第二信使，5-PDE抑制劑能夠高選擇性地提高肺血管平滑肌的cGMP濃度，通過(guò)激活蛋白激酶G，增加K+通道的開(kāi)放，使細(xì)胞膜超極化，抑制Ca2+內(nèi)流，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣濃度減低，使平滑肌細(xì)胞松弛和血管舒張，降低肺動(dòng)脈壓力，枸櫞酸西地那非就是一種5-PDE抑制劑，能擴(kuò)張肺血管平滑肌，降低肺血管阻力增加心排血量，也能預(yù)防停用NO后肺動(dòng)脈高壓的反彈[5]，對(duì)體循環(huán)動(dòng)脈血壓無(wú)明顯影響[6]，本研究結(jié)果表明（表1～表2）：不同劑量用藥3d后，各組所有患兒的肺動(dòng)脈高壓均有明顯改善（P＜0.05），動(dòng)脈血氧飽和度有明顯升高（P＜0.05），但體動(dòng)脈收縮壓在用藥前后的改變沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表2 患者口服西地那非治療1個(gè)月復(fù)查結(jié)果比較

西地那非用于治療嬰幼兒肺動(dòng)脈高壓已經(jīng)為國(guó)內(nèi)外許多專家所認(rèn)可[7-9]，但有關(guān)西地那非的用藥劑量和方案還都處于嘗試使用的階段。本研究結(jié)果顯示（表1），0.3mg/kg組（A組）、0.6mg/kg組（B組）在用藥3d后的降壓效果與1.2mg/kg組（C組）、1.8mg/kg組（D組）比較差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），但7d（表1）直至1個(gè)月后超聲復(fù)查（表2）的療效比較中，4組之間的差別均沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），表明短期內(nèi)高劑量比低劑量的西地那非的療效明顯，但長(zhǎng)期應(yīng)用的降壓效果是一致的。

本研究觀察的患兒不良反應(yīng)：4例C組（12.50%）和11例D組（34.38%）患兒服藥3d后出現(xiàn)面部潮紅、乏力、思睡、咳嗽，但無(wú)低血壓病例，其中C組3例和D組2例繼續(xù)用原劑量藥后均尚能耐受，癥狀未予治療自行緩解，漸消失；余下的C組1例和D組9例繼續(xù)原劑量用藥觀察至第7天，不良反應(yīng)無(wú)緩解。雖然短期無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)，但不良反應(yīng)的具體機(jī)制及其遠(yuǎn)期影響仍需進(jìn)一步探討和長(zhǎng)期隨訪觀察。本文作者建議在嬰幼兒臨床用藥時(shí)從小劑量（0.3mg/kg）開(kāi)始，給藥間隔經(jīng)驗(yàn)性的延長(zhǎng)，7d后臨床癥狀改善不明顯者，可以用到1.2mg/kg，降壓效果仍然不理想時(shí)，可以考慮換其他的降壓藥物。

西地那非對(duì)治療心臟手術(shù)后嬰幼兒肺動(dòng)脈高壓是樂(lè)觀的，但臨床經(jīng)驗(yàn)仍較少，尚需藥物試驗(yàn)和大規(guī)模的隨機(jī)對(duì)照研究，以確認(rèn)西地那非在嬰幼兒用藥中的安全性、療效與劑量，同時(shí)更需要深入研究其單一使用及與其他藥物聯(lián)合使用效果比較、長(zhǎng)期使用效果、毒副作用、耐藥性等問(wèn)題。

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