腦梗死風(fēng)證與免疫細(xì)胞因子及相關(guān)性睡眠障礙的關(guān)系研究

關(guān)少俠,諶劍飛,丁 萍

睡眠障礙病理生理機(jī)制復(fù)雜,其與免疫細(xì)胞因子白介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子(TNF-α)的關(guān)系,國(guó)內(nèi)外均有報(bào)道[1-3],但與中醫(yī)證候及病類(lèi)的臨床關(guān)系研究卻很少見(jiàn)7年1月—2002年12月,我科對(duì)417例卒中患者進(jìn)行了中風(fēng)證候和神經(jīng)內(nèi)分泌免疫網(wǎng)絡(luò)(NEIN)的臨床觀察,現(xiàn)將其中338例急性腦梗死中266例風(fēng)證與IL-6、TNF-α含量變化及其相關(guān)性睡眠障礙的關(guān)系進(jìn)行回顧性分析,結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 急性腦梗死風(fēng)證患者266例,男148例,女118例,年齡37歲～90歲,平均64.2歲。中風(fēng)病程在72h之內(nèi),入院經(jīng)CT或磁共振成像(MRI)確診為腦梗死。腦梗死部位以基底節(jié)、腦葉、內(nèi)囊為主,大面積(直徑＞4cm)者 65例,中面積(直徑1.5cm～4cm)者 85例,小面積(直徑＜1.5cm)者 116例。中臟腑組69例,中經(jīng)絡(luò)組197例。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 符合中華神經(jīng)科學(xué)會(huì)頒布的“各類(lèi)腦血管疾病診斷要點(diǎn)”標(biāo)準(zhǔn);發(fā)生在腦卒中過(guò)程中,以失眠、睡中不寧、頻繁覺(jué)醒、早醒、或過(guò)度睡眠、晝夜顛倒、睡眠呼吸暫停等睡眠障礙為主訴,以上2項(xiàng)存在者,即可診斷;并發(fā)抑郁或焦慮所引起的睡眠障礙參考中華醫(yī)學(xué)會(huì)精神科學(xué)會(huì)制定的中國(guó)精神障礙分類(lèi)與診斷標(biāo)準(zhǔn)第3版(CCMD-3)或漢密爾頓抑郁量表(HAMD)、漢密爾頓焦慮量表(HAMA)為據(jù);證候診斷標(biāo)準(zhǔn)以國(guó)家中醫(yī)藥管理局腦病急癥協(xié)作組擬訂為主,并參照中風(fēng)病專(zhuān)家經(jīng)驗(yàn)辨證量表進(jìn)行。

1.3 觀察指標(biāo) 對(duì)266例腦梗死中臟腑、中經(jīng)絡(luò)風(fēng)證患者進(jìn)行血漿IL-6、TNF-α測(cè)定,試劑盒由北京北方生物技術(shù)研究所等提供。

1.4 研究方法 對(duì)既往的研究資料進(jìn)行臨床回顧性分析,并借相關(guān)檢測(cè)數(shù)據(jù)作統(tǒng)計(jì)指標(biāo)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 計(jì)量資料用t檢驗(yàn),計(jì)數(shù)資料用χ2檢驗(yàn),全部數(shù)據(jù)由MicrosoftExcel97軟件進(jìn)行處理。

2 結(jié) 果

2.1 腦梗死中臟腑組與中經(jīng)絡(luò)組風(fēng)證量值與血漿IL-6、TNF-α比較 中臟腑組風(fēng)證量值與TNF-α、IL-6水平呈顯著正相關(guān)(r分別為 0.49、0.46),中經(jīng)絡(luò)組風(fēng)證量值與 TNF-α、IL-6水平也為正相關(guān)(r分別為0.23、0.19),中臟腑組較中經(jīng)絡(luò)組的相關(guān)性高。詳見(jiàn)表1。

表1 腦梗死風(fēng)證量值與血漿IL-6、TNF-α水平(±s)

表1 腦梗死風(fēng)證量值與血漿IL-6、TNF-α水平(±s)

組別 n 風(fēng)證量分TNF-α μg/L IL-6 μg/L中臟腑組 69 13.89±3.95 0.37±0.06 0.35±0.06中經(jīng)絡(luò)組 197 7.74±2.56 0.29±0.05 0.27±0.04 P＜0.01 ＜0.01 ＜0.01

2.2 腦梗死風(fēng)證與相關(guān)性睡眠障礙的臨床關(guān)系(見(jiàn)表2) 中臟腑組與中經(jīng)絡(luò)組的睡眠障礙發(fā)生率[包括失眠、卒中后抑郁(PSD)、日間過(guò)度睡眠、睡眠呼吸紊亂及卒中后焦慮],各項(xiàng)均以中臟腑組為高,兩組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05或P＜0.01)。卒中后睡眠呼吸紊亂,多為中、重度或肥胖腦梗死患者,如阻塞性睡眠呼吸暫停(OSA)和中樞性睡眠呼吸暫停(CSA),或兩者并存。

表2 腦梗死中臟腑與中經(jīng)絡(luò)風(fēng)證與相關(guān)性睡眠障礙的關(guān)系 例

3 討 論

3.1 中風(fēng)病證候的探討 近年確定中風(fēng)病風(fēng)證、火熱證、痰濕證、血瘀證、氣虛證、陰虛陽(yáng)亢證六種基本證候[4,5]。有研究表明風(fēng)證是中風(fēng)病發(fā)病時(shí)的主證候,其量化評(píng)分均值和出現(xiàn)概率均占前列,因而認(rèn)為風(fēng)是中風(fēng)病發(fā)病時(shí)的主要機(jī)制[6]。內(nèi)風(fēng)所成或因陽(yáng)亢、或因火熱、或因陰虛、或因血虛,機(jī)體一旦調(diào)攝失常,觸動(dòng)內(nèi)風(fēng),風(fēng)勢(shì)梟張、氣血逆亂,發(fā)為中風(fēng),尤為中臟腑比中經(jīng)絡(luò)顯著。

3.2 睡眠與免疫細(xì)胞因子的關(guān)系探討 對(duì)細(xì)胞因子與睡眠關(guān)系的研究由來(lái)已久,早已發(fā)現(xiàn)在兔腦室內(nèi)注入提純的IL-1β后,其非快動(dòng)眼(NREM)睡眠時(shí)間增長(zhǎng),并與劑量呈正相關(guān)。隨后又有相關(guān)研究表明IL-1β在 NREM睡眠中,具有調(diào)節(jié)的作用。IL有多種類(lèi)型自IL-1～18,其中與睡眠關(guān)系密切的是IL-1、IL-2、IL-6等。IL-1β主要存在于血循環(huán)中,能誘導(dǎo)出TNF-α相似的生理代謝改變,能與TNF-α產(chǎn)生相同的協(xié)同作用。在睡眠研究中,中樞或外周給予IL-1β能引起動(dòng)物典型NREM腦電圖同步化。低劑量的IL-1β可促進(jìn)睡眠,而高劑量則恰好相反。有學(xué)者還認(rèn)為IL-1β可能在睡眠/剝奪中起到類(lèi)似神經(jīng)遞質(zhì)的作用,原因是IL-1β是內(nèi)源性細(xì)胞因子,IL-1β及其產(chǎn)物誘導(dǎo) NF-κB的活性,轉(zhuǎn)而 NF-κB又增強(qiáng) IL-1β的轉(zhuǎn)錄[7]。

IL-6是一種多功能細(xì)胞因子,同IL-1β一樣,IL-6在睡眠調(diào)節(jié)中也起著一定的作用,入睡前給健康人用重組IL-6后能使睡眠發(fā)生改變,REM明顯減少。在給藥后的前6 h內(nèi)NREM睡眠第3期、4期減少,其后則見(jiàn)增多,白天顯現(xiàn)倦怠、活動(dòng)減少、精力不集中等,故被認(rèn)為IL-6參與了睡眠調(diào)節(jié)。但也有爭(zhēng)論,因?yàn)閯?dòng)物實(shí)驗(yàn)在兔的后腦室內(nèi)注入IL-6后,對(duì)NREM和快動(dòng)眼(REM)睡眠均無(wú)影響[8]。

3.3 卒中后風(fēng)證病類(lèi)與免疫細(xì)胞因子及相關(guān)睡眠障礙的關(guān)系探討 卒中后IL-6、TNF-α水平的改變是腦組織損傷的重要病理機(jī)制之一,但有關(guān)腦梗死風(fēng)證與IL-6、TNF-α及相關(guān)睡眠障礙的關(guān)系探討卻罕見(jiàn)報(bào)導(dǎo)。中醫(yī)認(rèn)為風(fēng)證具有起病急驟、善行數(shù)變的特征,常兼合火熱、痰濕、瘀血為患;臨床上亦發(fā)現(xiàn)ACI風(fēng)證組患者的病情較非風(fēng)證組危重,在中臟腑中,其起病更急、變化多端、并發(fā)癥繁多。通過(guò)本組 266例患者的血中IL-6、TNF-α含量觀察發(fā)現(xiàn),風(fēng)證患者 TNF-α、IL-6水平均應(yīng)激性升高,且與中臟腑和中經(jīng)絡(luò)密切相關(guān),說(shuō)明其證候、病類(lèi)與免疫細(xì)胞因子TNF-α、IL-6有密切關(guān)系[9,10]。

臨床上與腫瘤壞死因子和白介素相關(guān)聯(lián)而影響睡眠的疾病較多,如腦血管病等。卒中后引起的睡眠障礙表現(xiàn)形式很多,其中以嗜睡、睡眠倒錯(cuò)、失眠焦慮、多夢(mèng)早醒、睡眠呼吸暫停、抑郁難睡、臥中不寧常見(jiàn)。其原因復(fù)雜,發(fā)病機(jī)制學(xué)說(shuō)紛紜,但免疫細(xì)胞因子的作用也是重要探討之一。研究發(fā)現(xiàn),TNF-α與血腦屏障、腦水腫有密切關(guān)系,腦池內(nèi)注入IL-1β和TNF-α可加重腦水腫的形成,表明兩者在腦水腫形成中起重要作用?，F(xiàn)認(rèn)為T(mén)NF-α可通過(guò)血管炎性反應(yīng),激活血管內(nèi)皮細(xì)胞使血管通透性增加,ET增加引發(fā)血管收縮,腦缺血局部產(chǎn)生的IL-1、TNF-α和IL-6可使興奮性氨基酸釋放增多,進(jìn)而刺激花生四烯酸代謝,使自由基釋放增加,產(chǎn)生神經(jīng)毒性,加劇腦組織周?chē)軌?、缺血、缺?造成彌漫性腦神經(jīng)元損害,使睡眠、覺(jué)醒中樞功能及其神經(jīng)內(nèi)分泌免疫網(wǎng)絡(luò)調(diào)控發(fā)生嚴(yán)重紊亂。TNF-α對(duì)睡眠的影響研究不多,目前僅停留在推測(cè)探索中,雖有人類(lèi)基因重組TNF-α可延長(zhǎng)兔的NREM睡眠的報(bào)導(dǎo),但它的機(jī)制尚不清楚[11]。

卒中后腦組織中IL-6、TNF-α等炎性因子表達(dá)增加,IL-6是一種糖蛋白,現(xiàn)已知它可以調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò),抑制血管活性腸肽(VIP)和促甲狀腺激素釋放激素(TRH),刺激垂體釋放催乳素(PRL),對(duì)下丘腦-垂體-腎上腺軸也有正負(fù)調(diào)節(jié)效應(yīng)。而這些NEIN變化同樣可以影響患者的正常睡眠發(fā)生異?；蛘系K[12]。

[1]王琳.睡眠機(jī)制的研究進(jìn)展[J].中國(guó)實(shí)用內(nèi)科雜志,2003,23(7):386-388.

[2]Hale KD,Weigent DA,Gauthier DK,et al.Cy tokin and hormone profiles in mice subjected to handling combinet with rectal temperature measurement stress and hadling only stress[J].Life Sci,2003,72:1495-1508.

[3]王春燕,趙忠新.睡眠剝奪對(duì)大鼠海馬和皮質(zhì)IL-1β蛋白表達(dá)的影響[J].腦與神經(jīng)疾病雜志,2006,14(2):102-104.

[4]諶劍飛,歐陽(yáng)同偉.腦卒中神經(jīng)內(nèi)分泌免疫網(wǎng)絡(luò)功能失調(diào)及其中西醫(yī)結(jié)合研究進(jìn)展[J].放射免疫學(xué)雜志,2001,14(1):58-61.

[5]關(guān)少俠,諶劍飛,馬雅玲.急性腦梗死始發(fā)狀態(tài)火熱證與免疫細(xì)胞因子的關(guān)系研究[J].放射免疫學(xué)雜志,2000,13(6):329-330.

[6]諶劍飛,關(guān)少俠,丁萍,等.中風(fēng)急癥證候研究與問(wèn)題探討[J].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合急救雜志,2001,8(3):169-171.

[7]Manfridi A,Brambilla D,Bianchi S,et al.Interleukin-l beta enhances non-rapid eye movement sleep when microinjected into the dorsal raphe nucleus and inhibits serotonergic neurons in vitro[J].Eur J Neurosci,2003,18:1041-1049.

[8]Jones BE.Basic mechanisms of sleep-wake states.In:Kryger MH,Roth T,Dement WC,eds.Principles and practice of sleep medicine[M].4th ed.New York:Saunders WB Company,2004:137-153.

[9]諶劍飛.卒中后抑郁腦損傷部位與神經(jīng)遞質(zhì)、激素的變化[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志,2007,5(7):565-567.

[10]諶劍飛,關(guān)少俠,李創(chuàng)鵬,等.糖尿病缺血性中風(fēng)證候與神經(jīng)內(nèi)分泌免疫網(wǎng)絡(luò)、腦病理改變的關(guān)系研究[J].放射免疫學(xué)雜志,2000,13(3):143-145.

[11]趙忠新.臨床睡眠障礙學(xué)[M].上海:第二軍醫(yī)大學(xué)出版社,2003:38-52.

[12]丁萍,諶劍飛,關(guān)少俠.中風(fēng)病痰濕證與垂體-腎上腺激素水平關(guān)系的探討[J].放射免疫學(xué)雜志,2000,13(5):265-266.