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    主動(dòng)免疫聯(lián)合絨毛膜促性腺激素治療原因不明習(xí)慣性流產(chǎn)臨床療效觀察

    2010-09-13 06:03:42李詠梅申小靜
    關(guān)鍵詞:主動(dòng)免疫習(xí)慣性流產(chǎn)

    李詠梅,張 麗,申小靜,楊 光,劉 玲

    (河南省人口和計(jì)劃生育科研院生殖技術(shù)研究室,河南鄭州 450002)

    臨床上連續(xù)3次或以上的反復(fù)自發(fā)性流產(chǎn)(recurrent spontaneous abortion,RSA)稱為習(xí)慣性流產(chǎn)(habitual abortion,HA)[1],對(duì)于RSA應(yīng)及早查找病因和積極治療。排除了遺傳、內(nèi)分泌、生殖器官解剖異常、生殖系統(tǒng)感染和自身免疫性疾病等的習(xí)慣性流產(chǎn)稱為原因不明習(xí)慣性流產(chǎn)(unexplained habitual abortion,UHA),或原因不明反復(fù)自發(fā)性流產(chǎn)(unexplained recurrent spontaneous abortion,URSA)。UHA 是產(chǎn)科的一大難題,目前沒有很確切的治療方法。自1981年Taylor等[2]應(yīng)用主動(dòng)免疫治療的方法治療UHA取得良好的臨床效果后,主動(dòng)免疫治療方法受到廣大臨床和科研工作者的關(guān)注。本文中筆者應(yīng)用主動(dòng)免疫治療聯(lián)合絨毛膜促性腺激素治療UHA取得了較好的臨床效果,現(xiàn)報(bào)道如下:

    1 資料與方法

    1.1 一般資料

    選擇2006年10月~2008年12月在我中心就診的UHA患者 118 例,年齡 21~42 歲,平均(30.00±2.96)歲;流產(chǎn)次數(shù)2~5次,平均(3.0±0.8)次。 患者均符合 UHA 的診斷標(biāo)準(zhǔn):已發(fā)生3次或3次以上早期自然流產(chǎn);無(wú)生殖系統(tǒng)畸形;無(wú)生殖系統(tǒng)感染;排除黃體功能不足等內(nèi)分泌異常;排除自身免疫性原因:抗心磷脂抗體、抗核抗體、抗可抽提核抗原抗體(ENA)、狼瘡抗凝物篩查等自身免疫抗體均陰性;夫妻雙方染色體核型分析正常;男方精液常規(guī)正常,肝炎標(biāo)志(甲、乙、丙、戊型)、梅毒、艾滋病檢查均無(wú)異常。如果丈夫有異常情況,可采用健康第三方血液。將其分為實(shí)驗(yàn)組87例,妊娠前應(yīng)用主動(dòng)免疫治療,妊娠后主動(dòng)免疫加強(qiáng)并聯(lián)合HCG針治療;對(duì)照組31例,妊娠后單純采用HCG針治療。

    1.2 方法

    抽取丈夫或健康的無(wú)關(guān)第三者肝素鈉抗凝靜脈血30 ml,與等量Hank′s液混合稀釋。沿管壁緩慢鋪在2管10 ml淋巴分離液上面,用無(wú)菌瓶塞封閉離心管,以2 500 r/min水平離心30 min,吸取淋巴細(xì)胞分離液與稀釋血漿界面之間的白膜層,生理鹽水洗滌2或3次,1000~1500r/min,每次離心10 min。最后將細(xì)胞溶于生理鹽水,細(xì)胞濃度調(diào)至(20~30)×106/ml,總體積1 ml。

    注射方法:參照文獻(xiàn)[1]將上述制成的淋巴細(xì)胞懸液1 ml,于患者前臂內(nèi)側(cè)處作皮內(nèi)放射狀3~5點(diǎn)注射。患者于孕前注射2次,每次間隔3周,3次注射后鼓勵(lì)懷孕,早孕后每3個(gè)月加強(qiáng)一次,共注射2次,同時(shí)加用HCG保胎治療,肌注HCG 5 000 IU/次,2次/周,持續(xù)至孕14周。注射后3個(gè)月內(nèi)仍未孕,則每3個(gè)月加強(qiáng)一次免疫治療,直至受孕。成功受孕后有先兆流產(chǎn)癥狀者,增強(qiáng)治療1~2次,每3周重復(fù)1次。

    對(duì)照組不進(jìn)行主動(dòng)免疫治療,懷孕后應(yīng)用HCG保胎治療,肌注 HCG 5 000 IU/次,2次/周,持續(xù)至孕 14周。

    1.3 臨床療效判斷標(biāo)準(zhǔn)

    兩種治療方法均以足月分娩活胎為妊娠成功標(biāo)準(zhǔn)。

    1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

    采用χ2檢驗(yàn),P<0.05表示有顯著性差異。

    2 結(jié)果

    UHA患者主動(dòng)免疫聯(lián)合HCG與單純HCG治療UHA的療效比較,聯(lián)合治療組妊娠成功率為86%,顯著高于單純HCG 治療組(26%)(P<0.05)。 見表1。

    表1 兩組妊娠成功率比較

    3 討論

    UHA是育齡期婦女常見的妊娠并發(fā)癥,臨床發(fā)病率為2%~5%[3],用常規(guī)的治療手段,注射黃體酮(progesterone,P)或HCG針,并輔助臥床休息進(jìn)行保胎,往往療效不佳,常以再次流產(chǎn)告以失敗。UHA的病因極其復(fù)雜,發(fā)病機(jī)制尚未完全明了,深入研究UHA的發(fā)病機(jī)制,積極尋找安全高效的UHA治療方案對(duì)提高再次妊娠成功率具有重要意義。

    攜帶50%夫源性基因的胎兒對(duì)母體來(lái)說(shuō)好似半同種異體移植物,然而胚胎能夠在母體內(nèi)正常生長(zhǎng)發(fā)育,這是由于母體內(nèi)存在復(fù)雜的免疫平衡機(jī)制,免疫平衡狀態(tài)被破壞,將導(dǎo)致病理妊娠,甚至流產(chǎn)[4]。1981年Taylor等[2]報(bào)道對(duì)4例UHA患者進(jìn)行主動(dòng)免疫治療后,有3例成功分娩后,各國(guó)的研究者嘗試采用丈夫或第三者淋巴細(xì)胞、滋養(yǎng)葉細(xì)胞等多種免疫原主動(dòng)免疫患者,使再次妊娠成功率達(dá)58%~90%,且對(duì)出生嬰兒追蹤研究并未發(fā)現(xiàn)異常,表明主動(dòng)免疫不僅有效且對(duì)母胎均是安全的[3-5]。各國(guó)的研究者們都在努力探求主動(dòng)免疫治療的機(jī)制問(wèn)題。徐嵐等[6]用流式細(xì)胞儀測(cè)定發(fā)現(xiàn)UHA患者血中CD3+、CD16+CD56+細(xì)胞的百分率及CD4+/CD8+比值增高,采用主動(dòng)免疫治療35例UHA患者再次妊娠成功率為92%,并且主動(dòng)免疫后UHA患者CD3+、CD16+CD56+細(xì)胞百分率及CD4+/CD8+比值下降(P<0.05)。日本Niigata大學(xué)醫(yī)院研究表明,UHA患者主動(dòng)免疫治療后再次妊娠成功率為79%,TH2細(xì)胞百分比在所有患者中均顯著升高,TH1/TH2均明顯下降,進(jìn)一步誘導(dǎo)免疫耐受[7]。這些研究均說(shuō)明主動(dòng)免疫治療對(duì)UHA患者的免疫系統(tǒng)進(jìn)行了有效調(diào)整。

    我中心采用妊娠前應(yīng)用主動(dòng)免疫治療,妊娠后主動(dòng)免疫加強(qiáng)并聯(lián)合HCG針治療HA患者87例,妊娠成功率達(dá)到86%,與文獻(xiàn)報(bào)道基本相符。同期單純應(yīng)用HCG針治療HA患者,妊娠成功率只有26%,有顯著性差異,再次說(shuō)明主動(dòng)免疫治療的有效性。本研究還發(fā)現(xiàn),主動(dòng)免疫治療對(duì)母嬰雙方都是安全的,無(wú)不良反應(yīng)出現(xiàn)。僅在進(jìn)行免疫治療初期,患者注射淋巴細(xì)胞時(shí),注射處有時(shí)會(huì)出現(xiàn)紅腫、水泡、瘙癢。隨著治療進(jìn)行,此不良反應(yīng)會(huì)逐漸減弱,進(jìn)而消失,臨床跟蹤調(diào)查表明,進(jìn)行主動(dòng)免疫治療的患者及其足月分娩的胎兒均健康無(wú)恙,筆者再次證明了主動(dòng)免疫治療的安全性。目前研究表明聯(lián)合療法的療效優(yōu)于單獨(dú)主動(dòng)免疫,可能是因?yàn)镠CG能刺激母體淋巴細(xì)胞釋放封閉因子,介導(dǎo)免疫調(diào)節(jié),誘導(dǎo)活化的淋巴細(xì)胞產(chǎn)生Th2細(xì)胞因子[7-8],并且HCG可以刺激妊娠黃體分泌雌激素和孕激素,改善內(nèi)膜的著床條件,促進(jìn)胎盤血管生成、胚胎生長(zhǎng)發(fā)育。

    隨著生殖免疫學(xué)的發(fā)展,UHA的發(fā)病機(jī)制及主動(dòng)免疫治療機(jī)制將得到進(jìn)一步闡明。本研究結(jié)果認(rèn)為淋巴細(xì)胞主動(dòng)免疫聯(lián)合HCG治療UHA簡(jiǎn)單方便、經(jīng)濟(jì)實(shí)用,易被患者接受,具有較可靠的臨床應(yīng)用價(jià)值。

    [1]林其德.原因不明復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的基礎(chǔ)與臨床研究進(jìn)展[J].中華婦產(chǎn)科雜志,2003,38(8):481-483.

    [2]Taylor C,Faulk WP.Prevention of recurrent abortion with leucocyte transfusion[J].Lancet,1981,318(8237):68-70.

    [3]Coulam CB,Clark DA,Beer AE,et al.Current clinical options for diagnosis and treatment of recurrent spontaneous abortion [J].Am J Reprod Immunol,1997,38(2):57-74.

    [4]Ksouri H,Zitouni M,Achour W,et al.Recurrent pregnancy loss related to immune disorders[J].Ann Med Interne(Paris),2003,154(4):233-247.

    [5]Adachi H,Takakuwa K,Mitsui T,et al.Results of immunotherapy for patients with unexplained secondary recurrent abortions [J].Clin Immunol,2003,106(3):175-180.

    [6]徐嵐,張新能.原因不明習(xí)慣性流產(chǎn)患者主動(dòng)免疫前后細(xì)胞免疫功能的變化[J].汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2005,18(1):33-35.

    [7]Szpakowski A,Malinowski A,Glowacka E,et al.The influence of paternal lymphocyte immunization on the balance of Th1/Th2type reactivity in women with unexplained recurrent spontaneous abortion[J].Ginekol Pol,2000,71(6):586-592.

    [8]郝桂琴,李蓉.聯(lián)合主動(dòng)免疫治療原因不明習(xí)慣性流產(chǎn)療效分析[J].生殖醫(yī)學(xué)雜志,2006,15(6):366-368.

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