大鼠結(jié)腸黏膜電切術(shù)后抗菌治療對(duì)局部組織修復(fù)的影響

譚 瑩 ，譚慶華

（1.廣東省深圳市觀瀾人民醫(yī)院內(nèi)二科，廣東深圳 518000；2.貴陽(yáng)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院消化內(nèi)鏡科，貴州貴陽(yáng) 550004）

隨著內(nèi)鏡微創(chuàng)技術(shù)的進(jìn)步，對(duì)某些胃腸道黏膜病變及黏膜下表淺病變，可行內(nèi)鏡下電切術(shù)，完全摘除病變[1]。術(shù)后局部隨即形成潰瘍，當(dāng)潰瘍完全愈合后，才真正達(dá)到臨床治愈的目的。 結(jié)締組織生長(zhǎng)因子（connective tissuegrowth factor，CTGF）具有促進(jìn)細(xì)胞增殖、合成膠原等諸多生理作用[2]；而表皮生長(zhǎng)因子與其受體（epidermalgrowth factor receptor，EGF-R）結(jié)合形成二聚體，啟動(dòng)相應(yīng)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，促進(jìn)細(xì)胞有絲分裂，促進(jìn)損傷組織的修復(fù)[2]。電切術(shù)后的一段時(shí)間內(nèi)，臨床上常經(jīng)驗(yàn)性給予抗菌治療以減少術(shù)后創(chuàng)面感染的發(fā)生。但常規(guī)使用抗生素是否有利于黏膜創(chuàng)面的修復(fù)？本文觀察大鼠結(jié)腸黏膜電切術(shù)后創(chuàng)面自然愈合的過(guò)程及抗菌治療過(guò)程中CTGF和ERF-R的變化。

1 材料與方法

1.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物及分組

選用成年的健康SD大鼠共48只（貴州省貴陽(yáng)醫(yī)學(xué)院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心），雌雄各半，體重（200±13）g。飼養(yǎng)標(biāo)準(zhǔn)棒狀飼料，自由飲水，室溫（23±2）℃，實(shí)驗(yàn)前適應(yīng)性喂養(yǎng)1周。平均隨機(jī)分為4組:①正常組；②手術(shù)未治療組；③手術(shù)治療組；④假手術(shù)組。

1.2 動(dòng)物模型

術(shù)前24 h禁食，8 h禁飲。腹腔內(nèi)注射麻醉劑（10%水合氯醛3～6 ml/kg）后，無(wú)菌操作下取下腹正中切口入腹腔，將膨大的盲腸部鉗拉出腹腔外，在盲腸遠(yuǎn)端的結(jié)腸側(cè)切開腸管，切口長(zhǎng)約5 mm，在距切口約5 mm處的結(jié)腸黏膜下注射生理鹽水至黏膜隆起，用單極電刀（CHR-ⅢE型，武漢春光醫(yī)療美容儀器有限公司，中國(guó)）電切隆起的結(jié)腸黏膜大小約3 mm×3 mm。關(guān)閉腸管、腹腔、消毒、包扎，所有動(dòng)物術(shù)后禁食、禁水24 h。假手術(shù)組只切開腸管，不行黏膜電切術(shù)，其余同手術(shù)治療組。

1.3 動(dòng)物給藥

手術(shù)治療組用0.08%的鹽酸左氧氟沙星[0.018g/（kg·d），國(guó)藥準(zhǔn)字H19990324，揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司，中國(guó)]和0.92%的甲硝唑[0.047g/（kg·d），國(guó)藥準(zhǔn)字 H10930165，山西仟源制藥有限公司，中國(guó)]腹腔內(nèi)注射，分組持續(xù)注射至術(shù)后第4、7、12天；手術(shù)未治療組、假手術(shù)組均采用等劑量的生理鹽水腹腔注射；正常組予以常規(guī)飼養(yǎng)，不予以腹腔注射給藥。各組其余實(shí)驗(yàn)條件相同，于相應(yīng)時(shí)間用離斷頸椎法處死大鼠，留取電切術(shù)局部腸管，正常組和假手術(shù)組留取相應(yīng)部位的腸管，用10%中性福爾馬林液固定24 h后常規(guī)石蠟包埋、切片備用。

1.4 免疫組化法檢測(cè)CTGF、EGF-R（SABC 法）

用煮沸法修復(fù)抗原，修復(fù)液為0.01 M枸櫞酸鹽緩沖液（pH=6.0）。 一抗分別為 Rabbit Anti-CTGF、Rabbit Anti-EGFR（武漢博士德生物工程有限公司，中國(guó)），1∶100稀釋。生物素化二抗為兔抗大鼠IgG（武漢博士德生物工程有限公司，中國(guó)），DAB顯色試劑盒（AR1022，北京中杉金橋生物技術(shù)有限公司，中國(guó)）室溫顯色20 min后，蒸餾水洗滌以終止反應(yīng)，蘇木素輕度復(fù)染1 min，水洗，脫水、透明、中性樹膠封片觀察。各組設(shè)陰性對(duì)照。

1.5 結(jié)腸黏膜CTGF和EGF-R 的半定量測(cè)定

各組大鼠腸壁組織經(jīng)免疫組化染色后于400倍光鏡下，對(duì)每張切片隨機(jī)選擇5個(gè)視野照像后，用圖像分析法測(cè)定每個(gè)視野中CTGF、EGF-R的積分光密度值（IOD），取其平均值作為每張切片的CTGF、EGF-R的IOD值。

1.6 數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)

2 結(jié)果

2.1 各組動(dòng)物結(jié)腸組織中CTGF 的測(cè)定

在正常組大鼠中，CTGF陽(yáng)性染色主要在結(jié)腸黏膜層單層柱狀上皮細(xì)胞的胞漿中，呈弱陽(yáng)性，主要集中在大腸腺體的頂端，其基底部幾乎為陰性。手術(shù)未治療組和假手術(shù)組除了上述部位陽(yáng)性染色外，黏膜下層的結(jié)締組織的成纖維細(xì)胞胞漿也出現(xiàn)陽(yáng)性染色。經(jīng)鹽酸左氧氟沙星及甲硝唑聯(lián)合給藥治療后，CTGF陽(yáng)性染色出現(xiàn)在黏膜層單層柱狀上皮細(xì)胞的胞漿和黏膜下層的結(jié)締組織的成纖維細(xì)胞胞漿中，且染色強(qiáng)度明顯高于假手術(shù)組及手術(shù)未治療組，見(jiàn)圖1。

在同一時(shí)間點(diǎn)上的不同組間相比，術(shù)后第4天手術(shù)治療組的IOD值較正常組、手術(shù)未治療組、假手術(shù)組都明顯升高（P＜0.05）。術(shù)后第12天假手術(shù)組和手術(shù)未治療組的IOD值較正常組明顯升高（P＜0.05），且手術(shù)未治療組又明顯高于假手術(shù)組（P＜0.05），見(jiàn)表1。

在同一組內(nèi)的不同時(shí)間相比，正常組的IOD值各時(shí)間點(diǎn)之間無(wú)明顯差異（P＞0.05）。手術(shù)未治療組和假手術(shù)組均在術(shù)后第12天達(dá)最大值，明顯高于術(shù)后第4天和第7天 （P＜0.05）。 手術(shù)治療組在術(shù)后4d達(dá)最大值（P＜0.05），第7天降至正常水平，與正常組無(wú)顯著性差異（P＞0.05）。同組內(nèi)第7天和第12天相比無(wú)顯著性差異（P＞0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 各組動(dòng)物結(jié)腸組織中EGF-R 的測(cè)定

在正常組大鼠中，EGF-R陽(yáng)性表達(dá)主要位于結(jié)腸黏膜層單層柱狀上皮細(xì)胞的胞漿中，呈弱陽(yáng)性染色。手術(shù)治療組、手術(shù)未治療組及假手術(shù)組EGF-R主要表達(dá)在局部組織的黏膜層單層柱狀上皮細(xì)胞、杯狀細(xì)胞的胞漿及黏膜下層的血管內(nèi)皮細(xì)胞胞漿中。其中手術(shù)治療組的染色強(qiáng)度較正常組、假手術(shù)組及手術(shù)未治療組明顯增強(qiáng)。見(jiàn)圖2。

在同一時(shí)間點(diǎn)上的不同組間比較，術(shù)后第4天手術(shù)治療組的IOD值較正常組、手術(shù)未治療組、假手術(shù)組都明顯升高(P＜0.05)；手術(shù)治療組術(shù)后第7天仍明顯高于其他各組 (P＜0.05)，到術(shù)后第12天回落至正常組水平(P＞0.05)。術(shù)后第12天假手術(shù)組和手術(shù)未治療組的IOD值較正常組明顯升高 (P＜0.05)，且手術(shù)未治療組又明顯高于假手術(shù)組(P＜0.05)，術(shù)后第4、7天的假手術(shù)組、手術(shù)未治療組與正常組無(wú)顯著性差異(P＞0.05)，見(jiàn)表2。

表1 CTGF在各組大鼠結(jié)腸組織中陽(yáng)性染色的IOD（±s）Tab.1 IOD of CTGF positive stain in tissue of rat colon(±s)

表1 CTGF在各組大鼠結(jié)腸組織中陽(yáng)性染色的IOD（±s）Tab.1 IOD of CTGF positive stain in tissue of rat colon(±s)

與正常組比較，*P＜0.05；術(shù)后第4天手術(shù)治療組與正常組、手術(shù)未治療組及假手術(shù)組相比，△P＜0.05；術(shù)后第12天假手術(shù)組及手術(shù)未治療組與正常組比較，▲P＜0.05；同組內(nèi)與其他兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)相比，▼P＜0.05Compared with normal controlgroup,*P＜0.05;compared with shamgroup and untreatedgroup on the 4thday,△P＜0.05;compared with normal controlgroup and untreatedgroup on the 12thday,▲P＜0.05;compared with others time point in a samegroup,▼P＜0.05

組別例數(shù)12 12 12 12正常組假手術(shù)組手術(shù)未治療組手術(shù)治療組第4天2 072.05±678.01 1 269.85±259.56▼1 136.90±439.74*▼2 838.54±931.23*△▼第7天1 647.27±462.78 1 407.62±331.47 1 752.45±603.75*1 245.65±327.55*第12天1 680.79±670.96 2 452.44±831.12▲3 912.71±1214.67*▲1 058.69±440.29*

在同一組內(nèi)的不同時(shí)間相比，正常組的IOD值各時(shí)間點(diǎn)之間無(wú)顯著性差異(P＞0.05)。經(jīng)聯(lián)合給藥后，手術(shù)治療組的IOD值在術(shù)后第4天達(dá)高峰，較同組內(nèi)第7天和第12天明顯升高 (P＜0.05)，術(shù)后第7天又高于術(shù)后第12天 (P＜0.05)。手術(shù)未治療組和假手術(shù)組的IOD值均在術(shù)后第12天達(dá)最大值，均較同組內(nèi)第4天和第7天明顯增加(P＜0.05)。見(jiàn)表2。

3 討論

內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)（endoscopic mucosal resection,EMR）和內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)（endoscopic submucosaldissection,ESD）已成為消化道癌前病變和早期癌的重要治療手段[1-3]。而術(shù)后暴露于腸內(nèi)容物的創(chuàng)面，可能繼發(fā)感染，延遲其愈合，所以術(shù)后臨床上常給予抗生素治療。

在切除病變的局部將形成黏膜及黏膜下組織的缺損，而創(chuàng)面愈合涉及到壞死物質(zhì)的清除、基底部肉芽組織的生長(zhǎng)、纖維組織和瘢痕組織的生長(zhǎng)、新生血管的生成、單層柱狀上皮的長(zhǎng)入、上皮的重構(gòu)等過(guò)程。在這一過(guò)程當(dāng)中會(huì)有包括CTGF和EGF等一系列的細(xì)胞因子參與[3-4]。

表2 EGF-R在各組大鼠結(jié)腸組織中陽(yáng)性染色的IOD（±s）Tab.2 IOD of EGF-R positive stain in tissue of rat colon(±s)

表2 EGF-R在各組大鼠結(jié)腸組織中陽(yáng)性染色的IOD（±s）Tab.2 IOD of EGF-R positive stain in tissue of rat colon(±s)

與正常組比較，*P＜0.05；術(shù)后第4天及第7天手術(shù)治療組與正常組、手術(shù)未治療組及假手術(shù)組相比，△P＜0.05；術(shù)后12天假手術(shù)組和手術(shù)未治療組與正常組比較，▲P＜0.05；同組內(nèi)與其他2個(gè)時(shí)間點(diǎn)相比，▼P＜0.05compared with normal controlgroup,*P＜0.05;compared with untreatedgroup and shamgroup on the 4thday and 7thday,△P＜0.05;compared with normal controlgroup on the 12thday,▲P＜0.05;compared with others time point in a samegroup,▼P＜0.05

組別例數(shù)12 12 12 12正常組假手術(shù)組手術(shù)未治療組手術(shù)治療組第4天103.84 ±36.48 97.33 ±23.32 105.27 ±79.61*314.71 ±128.37*△▼第7天100.53 ±46.79 129.99 ±86.16 120.41 ±75.54*218.27 ±110.80*△第12天65.94 ±20.47 154.03 ±70.10▲▼304.86 ±128.40*▲▼111.22 ±86.38*

CTGF可刺激成纖維細(xì)胞增殖和細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）生成，參與機(jī)體組織的創(chuàng)傷修復(fù)及器官纖維化形成的過(guò)程[2]。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，正常組的CTGF陽(yáng)性染色主要在結(jié)腸黏膜層單層柱狀上皮細(xì)胞的胞漿中，呈弱陽(yáng)性表達(dá)，且主要集中在大腸腺體的頂端,而在基底部幾乎為陰性。這說(shuō)明少量的黏膜淺層單層柱狀上皮細(xì)胞分泌的CTGF即可以確保腸壁內(nèi)結(jié)締組織的生理性更新，使得結(jié)締組織中的相關(guān)成分處于一種動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)，而且這一生理過(guò)程主要由黏膜淺層的上皮細(xì)胞參與調(diào)節(jié)。

CTGF不僅促進(jìn)潰瘍修復(fù)過(guò)程中的纖維化過(guò)程，而且在瘢痕組織的重建或改建過(guò)程中起著更重要的調(diào)節(jié)作用，這種調(diào)節(jié)作用由潰瘍及周邊結(jié)締組織中的CTGF和黏膜層單層柱狀上皮細(xì)胞中的CTGF協(xié)同完成。其機(jī)制可能是一方面通過(guò)誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞的增殖和細(xì)胞外的合成，介導(dǎo)細(xì)胞黏附，刺激細(xì)胞遷移，參與結(jié)締組織的再生、肉芽組織的形成。另一方面通過(guò)誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖，促進(jìn)微血管的形成，參與結(jié)構(gòu)的重建[5]。手術(shù)治療組、手術(shù)未治療組和假手術(shù)組在黏膜層柱狀上皮細(xì)胞的胞漿和黏膜下層結(jié)締組織中明顯增強(qiáng)的CTGF染色表明，CTGF可能通過(guò)誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞的增殖和細(xì)胞外基質(zhì)的合成，參與結(jié)締組織的再生、肉芽組織的形成和機(jī)化。

通過(guò)對(duì)CTGF的IOD值分析發(fā)現(xiàn)，假手術(shù)組和手術(shù)未治療組的結(jié)腸黏膜電切損傷后，在不做其他任何處理的情況下，術(shù)后7d內(nèi)對(duì)上皮細(xì)胞合成和分泌CTGF無(wú)明顯影響。而在術(shù)后12d手術(shù)造成的創(chuàng)傷可能引起了機(jī)體自身修復(fù)反應(yīng)的增強(qiáng)，此時(shí)CTGF分泌的增高是調(diào)節(jié)創(chuàng)傷修復(fù)的重要環(huán)節(jié)，這種反應(yīng)使得上皮細(xì)胞合成和分泌CTGF的功能在第12天變得最強(qiáng)。術(shù)后第12天手術(shù)未治療組CTGF值較同時(shí)間的假手術(shù)組明顯增高，充分說(shuō)明了額外的黏膜電切損傷，明顯增強(qiáng)了上皮細(xì)胞合成和分泌CTGF的功能，黏膜電切這一有效而確定的損傷和刺激引起了機(jī)體相應(yīng)的修復(fù)反應(yīng)。

相對(duì)于正常組、假手術(shù)組和手術(shù)未治療組而言，手術(shù)治療組CTGF值的明顯升高和其峰值的前移 （術(shù)后第4天）說(shuō)明，鹽酸左氧氟沙星及甲硝唑的干預(yù)，使得與CTGF相關(guān)的機(jī)體修復(fù)反應(yīng)明顯提前到術(shù)后第4天，這可能與這兩種抗生素的抗菌效應(yīng)所形成的一個(gè)腸道近于無(wú)菌的環(huán)境，增強(qiáng)了這一代償、修復(fù)機(jī)制有關(guān)，即在抗菌治療后，黏膜創(chuàng)面的感染減輕，由此出現(xiàn)的較輕炎癥反應(yīng)以及較少的炎癥介質(zhì)的釋放，減輕了黏膜的損傷，更有利于上皮的增生和修復(fù)。

表皮生長(zhǎng)因子（epidermalgrowth factor，EGF）主要由頜下腺及十二指腸Brunner腺分泌。在生理情況下，EGF由唾液直接進(jìn)入消化道或由十二指腸Brunner腺直接分泌入小腸而發(fā)揮其對(duì)消化道黏膜的生物效應(yīng)。在胃腸道的任何部位如果形成潰瘍，能誘導(dǎo)干細(xì)胞形成新的EGF分泌細(xì)胞體系，分泌大量EGF，從而刺激細(xì)胞增殖、再生，修復(fù)潰瘍[10]。EGF必須與細(xì)胞膜表面的表皮生長(zhǎng)因子受體 （epidermalgrowth factor receptor，EGFR）結(jié)合才能發(fā)揮其生物學(xué)作用，促進(jìn)上皮細(xì)胞、間質(zhì)細(xì)胞的生長(zhǎng)，增加黏膜細(xì)胞DNA、RNA和蛋白質(zhì)合成，增加黏膜血流，促進(jìn)黏液分泌，刺激組織生長(zhǎng)修復(fù)，保護(hù)胃腸黏膜，促進(jìn)急慢性損傷的愈合等[6]。

在正常組大鼠的結(jié)腸黏膜上皮細(xì)胞中EGF-R的弱陽(yáng)性染色，可能是大鼠腸黏膜上皮細(xì)胞的生理性更新，維持腸黏膜正常的完整性和腸黏膜上皮細(xì)胞正常的吸收功能所必需的。從各組動(dòng)物的結(jié)果顯示，EGF-R陽(yáng)性表達(dá)主要位于結(jié)腸黏膜層單層柱狀上皮細(xì)胞的胞漿中，看來(lái)無(wú)論是結(jié)腸黏膜生理性更新，還是外源性損傷后的修復(fù)，對(duì)結(jié)腸黏膜組織中與EGF-R相關(guān)的修復(fù)反應(yīng)，其黏膜淺層的上皮細(xì)胞應(yīng)該起到最重要的作用。

有研究發(fā)現(xiàn)，EGF腔內(nèi)應(yīng)用可誘導(dǎo)小腸黏液杯狀細(xì)胞分泌黏液，保護(hù)鼠腸黏膜免受油酸誘導(dǎo)的損傷[7]。手術(shù)治療組、手術(shù)未治療組及假手術(shù)組的EGF-R主要表達(dá)在潰瘍局部組織的黏膜層單層柱狀上皮細(xì)胞、杯狀細(xì)胞及黏膜下層的血管內(nèi)皮細(xì)胞胞漿中，且染色明顯加深。由于EGF-R參與調(diào)節(jié)正常上皮細(xì)胞的分化、增殖、上皮細(xì)胞間黏附及接觸抑制，當(dāng)上皮細(xì)胞更新旺時(shí)，EGF-R表達(dá)增加，而當(dāng)創(chuàng)傷被修復(fù)或上皮細(xì)胞的更新完成后，其表達(dá)明顯降低[6]，這可能是術(shù)后手術(shù)治療組、手術(shù)未治療組和假手術(shù)組的EGF-R明顯升高的原因。說(shuō)明電切術(shù)后增加的EGF-R可能促進(jìn)了杯狀細(xì)胞分泌黏液，促進(jìn)新生血管的形成，增加黏膜血流量，刺激組織生長(zhǎng)及修復(fù)，從而加快了潰瘍的愈合，維持了結(jié)腸黏膜的完整性。

假手術(shù)組和手術(shù)未治療組的EGF-R值在術(shù)后第4、7天沒(méi)有明顯的變化，而在術(shù)后第12天達(dá)到高峰，說(shuō)明手術(shù)創(chuàng)傷可引起EGF-R表達(dá)的增加，其引起的機(jī)體自身修復(fù)反應(yīng)在7d內(nèi)無(wú)明顯變化，12d時(shí)變化最明顯。從結(jié)果看，可能是黏膜電切術(shù)引起了更強(qiáng)的自身修復(fù)反應(yīng)，所以假手術(shù)組和手術(shù)未治療組的EGF-R值雖然均在術(shù)后第12天達(dá)最高峰，但手術(shù)未治療組卻較假手術(shù)組明顯升高。

同CTGF的變化相似，在手術(shù)治療組術(shù)后第4天EGF-R值增加達(dá)最高峰；不同的是術(shù)后第7天雖有下降趨勢(shì)，但仍明顯高于同時(shí)間的其他各組，直至術(shù)后第12天才慢慢回落至正常水平。這說(shuō)明抗菌治療在抑制炎癥反應(yīng)、減少炎癥因子的釋放、保護(hù)黏膜免受損傷的同時(shí)[8]，不僅可使創(chuàng)傷部位結(jié)締組織的修復(fù)反應(yīng)提前，也可使上皮組織的修復(fù)明顯提前。由于EGF-R的高表達(dá)，促進(jìn)了結(jié)腸黏膜上皮細(xì)胞的增殖和再生，減輕炎癥損傷，同時(shí)增加黏膜杯狀細(xì)胞合成和分泌黏液，加快了潰瘍愈合[9]。到術(shù)后第12天，上皮組織的這種修復(fù)反應(yīng)在潰瘍表面得以初步修復(fù)后，EGF-R的合成和分泌才通過(guò)一定的機(jī)制回落到正常生理狀態(tài)時(shí)的水平。

潰瘍的愈合包括上皮、細(xì)胞外基質(zhì)、黏膜上層和更深層組織的重建，是一個(gè)上皮細(xì)胞增殖、遷移和結(jié)締組織填補(bǔ)黏膜缺損的主動(dòng)過(guò)程。腸黏膜上皮損傷的修復(fù)需要黏膜重建和再生。重建可能是早期黏膜修復(fù)的一個(gè)關(guān)鍵步驟，其重要過(guò)程是細(xì)胞遷移即從損傷周圍完好的上皮細(xì)胞移行覆蓋到鄰近的損傷表面，重塑黏膜屏障的完整性。再生過(guò)程包括增殖和分化[10]。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，在手術(shù)治療組中CTGF和EGF-R的表達(dá)高峰均在術(shù)后第4天。在術(shù)后第7天，CTGF恢復(fù)到正常水平，而EGF-R仍明顯高于正常組，此說(shuō)明在給藥后，腸黏膜損傷后的修復(fù)，無(wú)論是結(jié)締組織修復(fù)的相關(guān)反應(yīng)，還是上皮組織修復(fù)的相關(guān)反應(yīng)，都在術(shù)后第4天最明顯。

綜上所述，大鼠結(jié)腸黏膜電切術(shù)后，機(jī)體自身的黏膜修復(fù)反應(yīng)可能在術(shù)后第7天內(nèi)無(wú)明顯反應(yīng)，術(shù)后第12天變得最明顯。在給予鹽酸左氧氟沙星及甲硝唑治療后，結(jié)腸黏膜損傷后的結(jié)締組織修復(fù)和上皮組織修復(fù)都在術(shù)后第4天最明顯。隨著CTGF的明顯下降，結(jié)締組織修復(fù)已基本完成，而上皮組織修復(fù)仍然很明顯。給藥后可使修復(fù)反應(yīng)的時(shí)間提前，且作用明顯增強(qiáng)，有助于創(chuàng)面的愈合，但最佳用藥時(shí)間長(zhǎng)短仍有待于進(jìn)一步研究證實(shí)。

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