國(guó)際肺癌研究會(huì)分期項(xiàng)目采用外科治療的非小細(xì)胞肺癌的預(yù)后因素和病理TNM分期

楊永波 李志剛 翻譯 周清華 校對(duì)

天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院，天津市肺癌研究所，天津市肺癌轉(zhuǎn)移與腫瘤微環(huán)境重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

【目的】本研究的目的是在國(guó)際肺癌研究協(xié)會(huì)國(guó)際分期數(shù)據(jù)庫中采用外科治療的I-IIIA期非小細(xì)胞肺癌病例中，評(píng)價(jià)除腫瘤原發(fā)灶、病理淋巴結(jié)和轉(zhuǎn)移（TNM）分期外，細(xì)胞類型、年齡和性別的影響。

【材料和方法】從提交至分期數(shù)據(jù)庫的67 725例非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）病例中，篩選出9 137例采用外科治療的病例，這些病例的病理分期、年齡、性別和特殊組織細(xì)胞類型等信息均可獲得。在亞組中分析記錄行為狀態(tài)和吸煙史。檢驗(yàn)方法采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸和遞歸分割及合并（RPA）分析。

【結(jié)果】病理TNM分期、年齡以及性別均為生存的獨(dú)立預(yù)后因素。盡管細(xì)支氣管肺泡癌（BAC）亞型間存在潛在的異質(zhì)性，其相對(duì)于其它細(xì)胞類型仍具有生存優(yōu)勢(shì)。修正比較提示罹患鱗癌相對(duì)于非BAC腺癌及大細(xì)胞癌具有微弱的生存優(yōu)勢(shì)，盡管此優(yōu)勢(shì)僅限于男性患者。RPA結(jié)果提示TNM分期為首要因素，年齡是各分期分組的預(yù)后因素。在RPA分析中未發(fā)現(xiàn)細(xì)胞類型具有預(yù)后價(jià)值。依據(jù)RPA的結(jié)果形成預(yù)后分組，諸分組的預(yù)后價(jià)值得到北美監(jiān)視、流行病學(xué)、結(jié)局結(jié)果注冊(cè)機(jī)構(gòu)的認(rèn)可。在資料可得的亞組中，行為狀態(tài)和吸煙史均為預(yù)后因素。在回歸模型中，吸煙狀態(tài)的納入未影響其它變量的效果。

【結(jié)論】年齡和性別已被證實(shí)為外科切除的非小細(xì)胞肺癌的重要預(yù)后因素。細(xì)胞類型的重要性次之，盡管歸類于BAC的少部分病例相對(duì)于其它組織學(xué)類型具有生存優(yōu)勢(shì)，且鱗癌相對(duì)于非BAC腺癌具有微弱的生存優(yōu)勢(shì)。在未修正分析中，分期、年齡、性別和細(xì)胞類型間的不平衡可能會(huì)導(dǎo)致有關(guān)細(xì)胞類型的誤導(dǎo)結(jié)果。在該分析中，病理TNM分類是最重要的預(yù)后因素。

在即將問世的國(guó)際抗癌聯(lián)盟和美國(guó)癌癥聯(lián)合會(huì)制定的第7版惡性腫瘤的TNM分期中，國(guó)際肺癌研究會(huì)（ISALC）國(guó)際分期委員會(huì)已提交了關(guān)于修訂肺癌的腫瘤、淋巴結(jié)和轉(zhuǎn)移（TNM）描述[1-4]和分期分組[5]的提議。該提案是基于為此目的而綜合多個(gè)數(shù)據(jù)庫而成的大型數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)而制定。作為研究中的一部分，國(guó)際分期委員會(huì)預(yù)后因素分會(huì)報(bào)告了除分期以外的其它預(yù)后因素對(duì)12 428例臨床分期明確的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）病例生存的影響[6]。在修正疾病分期后，年齡、性別和行為狀態(tài)均為生存的預(yù)后因素。在修正其它因素后，細(xì)胞類型僅在非小細(xì)胞肺癌類型中預(yù)測(cè)價(jià)值最小，而鱗癌細(xì)胞類型在整體上具有微弱的生存優(yōu)勢(shì)。然而，細(xì)胞類型似乎在IIIA期病例有重要意義。

在此，在來自IASLC數(shù)據(jù)庫中病理分期明確的NSCLC采用外科治療的9 137例患者中，我們主要檢測(cè)了預(yù)后因素的一個(gè)亞組（細(xì)胞類型、年齡和性別）。相對(duì)于多個(gè)單一機(jī)構(gòu)數(shù)據(jù)或基于群體登記資料的分析，大樣本量病例數(shù)及組間治療的相對(duì)同質(zhì)性（外科手術(shù)可作為所有病例限定性治療手段的一部分）使我們可以更詳盡地探討細(xì)胞類型的預(yù)后價(jià)值。關(guān)于腺癌和鱗癌組織學(xué)類型的相對(duì)預(yù)后，報(bào)道不一?？紤]到患者分組中細(xì)胞類型的比例不同，我們應(yīng)特別注意探討分期、細(xì)胞類型、性別間與生存的關(guān)系。

方法

ISALC肺癌分期項(xiàng)目的方法學(xué)和主要計(jì)劃已有報(bào)道[2-5,7]。所有數(shù)據(jù)均為回顧性的，并經(jīng)雙方同意，以編碼數(shù)據(jù)的形式轉(zhuǎn)交癌癥研究和生物統(tǒng)計(jì)學(xué)（CせB），該編碼數(shù)據(jù)不具有可識(shí)別的私有信息，并由數(shù)據(jù)提供方的適當(dāng)監(jiān)管許可進(jìn)行。該項(xiàng)目已通過審查并被豁免CせB機(jī)構(gòu)審查委員會(huì)有關(guān)人類項(xiàng)目的進(jìn)一步審查。

人群

總共有100 869例病例提交至國(guó)際數(shù)據(jù)庫，在去除超出研究時(shí)間范圍（1990-2000）、組織學(xué)類型不明、納入時(shí)非新近診斷以及分期、治療、隨訪資料不全的病例后，其中81 015例病例可用于分析。在可分析病例中，67 725例為非小細(xì)胞組織學(xué)類型。根據(jù)ISALC第7版TNM分期的提議，其中15 236例病理分期明確且外科治療的病例具備足夠的T、N、M描述資料可以進(jìn)行重新分類。在這一分組中，9 137例I-IIIA期病例來自細(xì)支氣管肺泡癌（BAC）亞型數(shù)據(jù)庫，與其它腺癌相區(qū)別，這些病例曾被當(dāng)?shù)夭±磲t(yī)生判斷為腺癌。這些病例的時(shí)間域大部分是在WHO 1999年頒布第3版肺癌分期指南之前[8]，因此許多被診斷為BAC的病例實(shí)際上是具有BAC組分的潛在腺癌，而不是無侵襲性的單純BAC。盡管沒有統(tǒng)一的細(xì)胞類型的組織病理學(xué)評(píng)價(jià)，而且我們也不能保證各組間細(xì)胞類型分配的一致性，尤其在鑒定BAC方面，但是將BAC或具有BAC特征的腺癌視為一單獨(dú)類別是十分重要的。

所有病例的年齡、性別和細(xì)胞類型信息均可獲得。2/3病例的行為狀態(tài)信息不明；因此，這一因素未被列入初步分析中，而在一亞組中該因素得到探究。由于所有的病例均為手術(shù)備選者，在可進(jìn)行行為狀態(tài)評(píng)分的病例中經(jīng)Zubrod評(píng)分后一般不超過1分。54%的病例吸煙史不詳，因此亦被單獨(dú)研究。而病歷中記錄有已接受過新輔助化療的患者未被納入分析范圍。術(shù)后接受化療的病例（約占資料可得病例的8.5%）可納入分析。

納入初步分析的病例來自于代表18個(gè)國(guó)家的27個(gè)獨(dú)立的數(shù)據(jù)庫。貢獻(xiàn)最大的是西班牙肺科與胸外科學(xué)會(huì)支氣管肺癌協(xié)作組（GCCB-S，1 851例）和挪威登記處（1 737例），他們專門收集手術(shù)病例。大部分病例來自外科病例或醫(yī)院聯(lián)合會(huì)提交給中央登記處的手術(shù)病例。一小部分病例（143例）來自基于人群的登記處（收集采用所有治療方法的患者），476例來自臨床試驗(yàn)（表1）。在納入分析的9 137例病例中，1 950例病例亦被納入先前有關(guān)臨床分期病例的分析中。

統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

將術(shù)后至任何原因?qū)е滤劳龅臅r(shí)間定為生存期，中位生存期通過Kaplan-Meier方法計(jì)算。采用Cox回歸分析評(píng)估預(yù)后組的總體生存期，運(yùn)用的軟件是9.0 PHREG windows版本的SAS系統(tǒng)。在回歸分析中，以指標(biāo)變量建立分期和組織學(xué)分類的分類模型。為了便于解釋，設(shè)定年齡是分割點(diǎn)為70的二分法分類變量。盡管在以前的文獻(xiàn)中這一組群的年齡的分割點(diǎn)為75，但現(xiàn)有的外科手術(shù)亞組中75歲以上病例所占比例較小。因此，選擇70作為分割點(diǎn)，這與在“老年”患者的臨床試驗(yàn)中經(jīng)常引用的年齡分割點(diǎn)相一致。選擇年齡變量二分法的決定已被回歸模型結(jié)果驗(yàn)證：當(dāng)采用年齡作為連續(xù)變量修正模型進(jìn)行比較時(shí)，細(xì)胞類型、分期和性別的風(fēng)險(xiǎn)比均在±0.03以內(nèi)。雙變量（年齡和性別）的顯著性檢驗(yàn)采用Wald統(tǒng)計(jì)。 對(duì)于每一個(gè)體假設(shè)，分期和組織學(xué)的個(gè)體水平比較也采用Wald統(tǒng)計(jì)。鑒于使用的變量數(shù)目和考慮的模型，統(tǒng)計(jì)學(xué)意義閾值修正為0.01。

表 1 提交類型的地域特征

通過分期（根據(jù)第7版TNM分期的提議）及關(guān)鍵預(yù)后因素：年齡、性別和細(xì)胞類型，運(yùn)用遞歸分割及合并（RPA）分析[9]以產(chǎn)生樹型結(jié)構(gòu)模型。樹形算法在包含可運(yùn)于分析的9 137例病例的整體系統(tǒng)的訓(xùn)練集中展開，然后在美國(guó)國(guó)家癌癥研究所的監(jiān)視、流行病學(xué)、結(jié)局登記數(shù)據(jù)庫（SEER）1998-2002時(shí)間域內(nèi)的適合手術(shù)病例中檢驗(yàn)其產(chǎn)生的預(yù)后分組的有效性。為了確保用于驗(yàn)證的各研究組間的可比性，僅屬于適當(dāng)?shù)腡NM分類且具有外科切除手術(shù)編碼指征的非小細(xì)胞肺癌病例入選。SEER報(bào)道了最佳分期，在手術(shù)切除病例通常是指病理分期[10]。TNM分期分類來源于疾病編碼及N分期（如腫瘤大小及其它腫瘤描述）的內(nèi)容，并足可根據(jù)修訂的分期標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行重新分類。僅選取在提出的新分期中為I-IIIA期的病例。

納入RPA分析的變量包括分期（作為一個(gè)有序變量）、年齡（在單獨(dú)的迭代次數(shù)中既可作為分類變量又可作為連續(xù)變量）、性別和細(xì)胞類型（作為指示變量的群）。應(yīng)用RPA分析產(chǎn)生的有關(guān)生存數(shù)據(jù)的樹形結(jié)構(gòu)應(yīng)用logrank檢驗(yàn)，以選擇數(shù)據(jù)的“最佳分割點(diǎn)”，進(jìn)而形成最終分組及啟動(dòng)重新取樣，以糾正分割算法的適應(yīng)性本質(zhì)。為了驗(yàn)證生存樹狀圖結(jié)果的有效性，終末節(jié)點(diǎn)根據(jù)相似風(fēng)險(xiǎn)而分組且新形成的分組用SEER數(shù)據(jù)庫進(jìn)行評(píng)估。

結(jié)果

腺癌和鱗癌組織學(xué)類型占此項(xiàng)研究樣本的大部分（分別占到36%和49%）。與腺癌（46%）相比，鱗癌在II、III期居多而在I期較少（35%）。在性別與組織學(xué)方面存在不平衡。女性患者中，55%為腺癌，25%為鱗癌。與之相對(duì)，男性患者中，30%為腺癌，57%為鱗癌（表2）。

根據(jù)病理TNM分類（根據(jù)第7版的提議）將生存期進(jìn)行排序，如預(yù)期（圖 1A），中位生存期范圍為IIIA期的19個(gè)月至IA期的95個(gè)月。對(duì)于所有分期的細(xì)胞類型，BAC亞型的中位生存期為83個(gè)月，腺癌為45個(gè)月，鱗癌為44個(gè)月，大細(xì)胞癌為34個(gè)月，腺鱗癌為26個(gè)月（圖1B）。

對(duì)以下變量進(jìn)行Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析：病理TNM分期（采用IASLC在第7版TNM分期中的建議）、年齡、性別以及組織學(xué)細(xì)胞類型（腺癌、鱗癌、大細(xì)胞癌、腺鱗癌和BAC）。未修正分析結(jié)果（每一因素均獨(dú)立考慮）顯示BAC和其它細(xì)胞類型之間、男性和女性患者之間、年齡≥70歲和＜70歲患者之間存在顯著性差異（表3，未修正模型結(jié)果）。在所有分期和兩種性別的未修正分析中，腺癌和鱗癌的預(yù)后無顯著性差異。然而，在包括所有因素（細(xì)胞類型、病理分期、性別以及年齡）的模型中，與腺癌、大細(xì)胞癌相比，鱗癌具有顯著的生存期優(yōu)勢(shì)，結(jié)果提示，在其它影響因素一致的情況下，鱗癌組織學(xué)類型具有較好的預(yù)后（表3，修正模型結(jié)果）。大細(xì)胞癌和腺癌、腺鱗癌和其它非BAC組織學(xué)類型之間均無顯著性差異。

組織學(xué)和性別間存在較小的但有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的相互作用（在對(duì)比完整和縮減模型的整體檢驗(yàn)中p=0.006）。為了闡明該相互作用的本質(zhì)，表3分別顯示了女性及男性患者的組織學(xué)、年齡和分期的生存期統(tǒng)計(jì)。在女性患者中，修正分期和其它因素后（盡管生存估計(jì)有利于腺癌）鱗癌與腺癌之間、其它非BAC組織學(xué)類型之間無顯著性差異。然而，在男性患者中，相對(duì)腺癌和大細(xì)胞癌，鱗癌具有顯著的生存優(yōu)勢(shì)，這或許是鱗癌在整體上具有較小生存優(yōu)勢(shì)的原因。

表 2 病理分期為I-IIIA期（根據(jù)IASLC提議的第7版TNM分期）數(shù)據(jù)庫中以性別和分期分類的細(xì)胞類型分布，N=9 137

盡管危險(xiǎn)比在II、III期分類中有利于鱗癌患者，且BAC只在I期病例中（統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)未顯示）有顯著的生存優(yōu)勢(shì)（p≤0.000 1），但在分期組別中，可達(dá)到顯著性閾值0.01的任何非BAC組織學(xué)類型間并不存在差異。

分期、年齡、性別和細(xì)胞類型納入RPA分析，以生成數(shù)據(jù)集的遞歸分割生存曲線?；仡櫧?jīng)多重檢測(cè)后有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的分割點(diǎn)，分期、年齡和（數(shù)據(jù)的有限部分）性別仍然是重要的變量（圖2）。與回歸分析的結(jié)果不同， RPA方法得到的生存樹可輕松解釋在數(shù)據(jù)的特定亞組中不同因素的相對(duì)重要性。

總體上最重要的因素是pTNM分期，且在分期分類中，年齡具有預(yù)后價(jià)值。除此之外，在70歲以下的IA期分組中，女性是一個(gè)有利的預(yù)后因素。運(yùn)用遞歸分割公式，在資料中的任一部分均未發(fā)現(xiàn)細(xì)胞類型為最重要的因素。對(duì)審計(jì)分割點(diǎn)的其它因素的相對(duì)重要性及地位而言，將年齡作為連續(xù)變量而不是分類變量的納入不會(huì)改變樹形圖的結(jié)果，分類代表因此被確定（將70歲作為分割點(diǎn)）。RPA產(chǎn)生包括10個(gè)終端節(jié)點(diǎn)的生存樹，根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)比可將這10個(gè)終端節(jié)點(diǎn)分成具有相似預(yù)后的5個(gè)組別。根據(jù)如下標(biāo)準(zhǔn)來定義分組：

IIIA期-5組

IIB期-4組，如果年齡≥70歲則升高1級(jí)（至5組）

IIA期-3組，如果年齡≥70歲則升高1級(jí)（至4組）

IB期-2組，如果年齡≥70歲則升高1級(jí)（至3組）

IA期 男性-2組，如果年齡≥70歲則升高1級(jí)（至3組）

IA期 女性-1組，如果年齡≥70歲則升高1級(jí)（至3組）

例如，80歲的IIA期患者應(yīng)該劃為4組。65歲的IA期患者，如為男性應(yīng)該劃為2組，如為女性則為1組。

表 3 所有患者、男性患者及女性患者的單變量和多變量Cox比例風(fēng)險(xiǎn)比例回歸模型的生存期統(tǒng)計(jì)和比較

圖 2 遞歸分割和合并分析得出的樹狀生存期結(jié)果

圖 3 根據(jù)RPA、SEER資料的預(yù)后分組的驗(yàn)證，n=9 221在正文中分組已被描述且圖2的生存期樹狀圖中的強(qiáng)化的終結(jié)點(diǎn)通過顏色標(biāo)出。

應(yīng)用這些定義來驗(yàn)證SEER資料（n=9 221）可得到圖3中的生存曲線。所有毗鄰分組在0.000 1水平均顯著不同，毗鄰分組的風(fēng)險(xiǎn)比分布于1.34至1.75之間。將細(xì)胞類型作為指示變量加入包含RPA分組變量的回歸模型中是對(duì)整體檢驗(yàn)的重要補(bǔ)充，這主要是因?yàn)轺[癌、腺癌和BAC之間存在差異。然而，值得注意的是這一補(bǔ)充僅將R2值（可被回歸解釋的變異百分比[11]）從21.8提高到22.6。

在有關(guān)行為狀態(tài)資料可得的3 027例病例的修正性別、年齡和細(xì)胞類型后的分析中，行為狀態(tài)對(duì)生存具有獨(dú)立的預(yù)后價(jià)值。應(yīng)用Zubrod評(píng)分，行為狀態(tài)為1分的患者比為0分的患者預(yù)后差（H.R=1.16, p=0.005），小部分（n=35）行為狀態(tài)為2分或以上的患者比為1分的患者預(yù)后差（H.R=1.61）。重要的是，在數(shù)據(jù)亞組的分析中，不同細(xì)胞類型、性別、年齡和分期的結(jié)果與行為狀態(tài)不包括在內(nèi)的整個(gè)數(shù)據(jù)集的結(jié)果相同。提示這些因素不依賴行為狀態(tài)評(píng)分。

研究者檢測(cè)了可得資料足以區(qū)分現(xiàn)時(shí)吸煙者（n=1 258）、曾吸煙者（n=1 155）及從不吸煙者（n=54）亞組的吸煙史。吸煙狀態(tài)依細(xì)胞類型而不同，因此1.3%的鱗癌病例、9.4%的腺癌病例以及20%的BAC病例為從不吸煙者。在此亞組中，曾吸煙者和從不吸煙者間不存在差別（H.R=1.16, p=0.16），但現(xiàn)時(shí)吸煙者比曾吸煙者（H.R=1.21, p＜0.000 1）及從不吸煙者（H.R=1.41, p=0.001 7）預(yù)后差。盡管對(duì)“曾吸煙者”的定義可能有所不同，但可以肯定的是在單變量模型中吸煙意味著預(yù)后較差。在包括分期、細(xì)胞類型、性別和年齡的多變量分析中，盡管曾吸煙者和從不吸煙者間不存在差別（p=0.93），現(xiàn)時(shí)吸煙者和曾吸煙者間仍存在顯著差別（p=0.001）。將吸煙狀態(tài)作為一個(gè)因素加入模型中并沒有影響其它因素觀察到的效果。

討論

以往對(duì)外科切除的非小細(xì)胞肺癌預(yù)后因素的分析已覆蓋一些特定的范圍，如：吸煙史[12,13]、合并癥[14,15]、普通臨床和人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征[12,16-22]，病例數(shù)從少于100例到大約5 000例。有些研究，樣本量從1 000例到19 000例不等，或許有重要的協(xié)變量研究，但它們不僅僅關(guān)注于外科治療病例[23-27]。2002年的一項(xiàng)對(duì)文獻(xiàn)的系統(tǒng)性綜述發(fā)現(xiàn)，總體上研究的因素?cái)?shù)目還比較少，結(jié)果具有異質(zhì)性[28]。

基因表達(dá)[11,29-33]研究是很有用的方法，特別是可以作為識(shí)別可從新輔助化療中受益的早期患者（借助預(yù)后不良或預(yù)測(cè)性標(biāo)記物）的一種手段。但是，這些研究往往涉及的患者數(shù)量比較少，而且這些患者一般來自不同的治療模式。肺癌的基因表達(dá)模式研究（也有一些例外[31-33]）僅局限于細(xì)胞類型方面，新發(fā)現(xiàn)模式的預(yù)后功效與其它預(yù)后因素相結(jié)合的檢測(cè)還比較少?；驑?biāo)記只有在被反復(fù)證實(shí)可提供超出現(xiàn)有臨床和解剖因素所提供的信息時(shí)，才可應(yīng)用于臨床。在此之前的肺癌研究中，我們主要依靠分期分類、一些新出現(xiàn)的生物標(biāo)志物以及病人的臨床特點(diǎn)。

現(xiàn)有分析使用的方法意在補(bǔ)充。遞歸分割分析（RPA）已用于確定預(yù)后分類，以期為分期系統(tǒng)的發(fā)展提供信息，例如，在肺癌（作為IASLC工作的一部分[5]）和多發(fā)性骨髓瘤中[36]。根據(jù)此類型的應(yīng)用可以猜想，事實(shí)上患者將被劃歸為根據(jù)RPA結(jié)果而產(chǎn)生的分類中，以便評(píng)估預(yù)后。然而，基于樹狀圖的模式，如RPA，經(jīng)常被用作探索性分析的一部分，無須將最終分組用于臨床實(shí)踐即可被理解。例如，它們可被替代用于產(chǎn)生預(yù)后分類，以分析某治療變量的效果[37]，或?qū)ΜF(xiàn)有分類方案提出改進(jìn)[38]。RPA模型的分層結(jié)構(gòu)可以闡明在傳統(tǒng)回歸模型中難以闡述清楚的各因素間的關(guān)系，有利于在患者的特定亞組中基于條件信息的關(guān)系的檢測(cè)。以此項(xiàng)研究為背景，生存樹狀圖為重要因素及其所處的重要亞層提供了圖示。終端節(jié)點(diǎn)合并入分組便于對(duì)結(jié)果的驗(yàn)證，但在此情況下未設(shè)想將分組應(yīng)用于臨床實(shí)踐。

在對(duì)來自IASLC肺癌分期項(xiàng)目中的采用外科治療的非小細(xì)胞肺癌病例的分析中，年齡、分期分類及性別均對(duì)生存具有預(yù)后價(jià)值。相對(duì)于其它組織學(xué)類型，診斷為BAC的患者預(yù)后較好；而只有在修正了性別和分期的不平衡后，相對(duì)于腺癌和大細(xì)胞癌，鱗癌才有微弱的預(yù)后優(yōu)勢(shì)。而在女性患者中未發(fā)現(xiàn)相對(duì)于其它組織學(xué)類型鱗癌具有預(yù)后優(yōu)勢(shì)。

在具有完整信息的數(shù)據(jù)庫內(nèi)一個(gè)亞組中，與現(xiàn)時(shí)吸煙者相比，既往吸煙者預(yù)后較好，但是非吸煙者數(shù)目較少可能會(huì)妨礙我們得出有關(guān)此項(xiàng)分類的可靠結(jié)論。盡管修正了組織學(xué)類型或其它因素的一些報(bào)道忽略了吸煙狀態(tài)的重要性[15,40]，但多數(shù)研究報(bào)道認(rèn)為非吸煙者和少吸煙者具有生存優(yōu)勢(shì)[12,13,9]。修正吸煙狀態(tài)并沒有改變細(xì)胞類型或其它因素的作用。該發(fā)現(xiàn)提示，即使吸煙史資料缺乏，基于性別、分期和細(xì)胞類型的結(jié)果仍然有效。然而，在該項(xiàng)和其它研究中非吸煙者大部分為腺癌分類（特別是BAC），因而吸煙和細(xì)胞類型并非完全獨(dú)立，且兩者均與性別相關(guān)。在NSCLC的研究中諸因素間的相互作用十分重要，吸煙狀態(tài)的獲取應(yīng)添加到今后調(diào)查的數(shù)據(jù)收集過程中。隨著更新數(shù)據(jù)收集很可能在不同分子標(biāo)記物方面與實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)相聯(lián)系，這一因素隨之會(huì)變得日益重要。由于用作研究的非吸煙肺癌患者的數(shù)目較少，分析有時(shí)會(huì)采用吸煙強(qiáng)度（通過包/年或其它指標(biāo)表示）[12,39]而不是“曾經(jīng)吸煙”對(duì)比“從不吸煙”的分類。然而，區(qū)分曾吸煙者與從不吸煙者依然很重要，且研究設(shè)計(jì)應(yīng)納入盡可能多的從不吸煙者。在數(shù)據(jù)可得的亞組中行為狀態(tài)也具有預(yù)后價(jià)值，在外科病例的資料搜集中行為狀態(tài)也是不容忽視的重要因素。

盡管人們幾乎普遍認(rèn)為性別和分期均為肺癌的預(yù)后因素，但有關(guān)組織學(xué)類型的影響報(bào)道不一，特別是有關(guān)兩種最常見的非小細(xì)胞組織學(xué)類型的比較結(jié)果不一致。在此類分析中大部分的差異可用其它重要因素的遺漏來解釋。

部分最新結(jié)果見表4，該表顯示了基于組織學(xué)類型的生存比較的不同結(jié)果。在可切除的NSCLC病例中，無法修正分期和性別是在腺癌細(xì)胞類型具有生存優(yōu)勢(shì)的研究的共同特征。例如，日本肺癌登記聯(lián)合委員會(huì)發(fā)表的最新文獻(xiàn)報(bào)道了2002年一年間在合作醫(yī)院接受手術(shù)治療的13 000余例肺癌病例。除報(bào)道女性患者具有生存優(yōu)勢(shì)的外，整體上腺癌細(xì)胞類型也具有較好的預(yù)后，其5年生存率為67%，而鱗癌僅為53%。作者認(rèn)為預(yù)測(cè)因素的分析（包括組織學(xué)類型）并未修正其它因素，如分期或性別。這些修正可能導(dǎo)致不同的結(jié)果。

作者還注意到BAC和含有BAC成分的腺癌未被區(qū)分，而均被納入腺癌分類中?？紤]到BAC亞分類在定義上已修改多次，且IASLC、ERS以及ATS即將聯(lián)合為其提出新建議，這種分類也是合理的。在任何情況下，以任一標(biāo)準(zhǔn)定義的BAC似乎均預(yù)示著較好的預(yù)后[8]，因此將BAC歸入其它腺癌將會(huì)提高腺癌分類整體上的生存預(yù)后[17]。相反，區(qū)別于其它腺癌而將BAC單獨(dú)歸為一種分類，可能會(huì)提示，相對(duì)于非BAC腺癌，鱗癌具有生存優(yōu)勢(shì)[18]。

修正了分期（包括或不包括性別）的研究發(fā)現(xiàn)，腺癌和鱗癌之間沒有差別，或鱗癌有較好的預(yù)后。來自未修正分析及修正分析報(bào)道結(jié)果的研究發(fā)現(xiàn)，未修正分析更有利于腺癌，而修正分析未發(fā)現(xiàn)差別（表4）。

在本研究中，分期與細(xì)胞類型、性別與細(xì)胞類型之間存在明顯的不平衡。鱗癌病例中只有13%為女性，而腺癌中38%為女性。關(guān)于分期，46%的腺癌病例為I期，而鱗癌中只有35%是I期。雖然所有數(shù)據(jù)庫均未來自明確的CT篩查項(xiàng)目，大多數(shù)的登記和聯(lián)合會(huì)醫(yī)院也未將這些病例排除在外。一些I期的病例可能是篩查檢測(cè)到的，腺癌病例的腫瘤體積倍增時(shí)間似乎更長(zhǎng)[43]。而且，考慮到IASLC數(shù)據(jù)庫是源于多中心的資料，一些BAC病例或具有BAC成分的腺癌病例在大的腺癌分類中仍未被識(shí)別出來，這些病例中大多數(shù)可能是早期的女性患者。修正分期和性別會(huì)弱化有利于腺癌細(xì)胞類型的任一不平衡的效果，并顯示鱗癌細(xì)胞類型可能具有生存優(yōu)勢(shì)。在資料收集中，特別是在臨床試驗(yàn)中，細(xì)胞類型仍將是重要的因素，因?yàn)樾轮苿┑难芯靠梢罁?jù)組織學(xué)類型而表現(xiàn)出不同的效應(yīng)[44,45]。

利用IASLC國(guó)際分期項(xiàng)目數(shù)據(jù)庫，我們可得出這樣的結(jié)論：對(duì)于可采用外科治療的病理分期為I-IIIA期的NSCLC（根據(jù)IASLC提議的第7版TNM分期），除pTNM分期之外，年齡、性別和在較小的程度上的某些細(xì)胞類型均具有預(yù)后價(jià)值。分期仍然是最重要的因素，其次是年齡，在早期患者為性別。數(shù)據(jù)庫中歸類為BAC的病例不盡相同，從單純非侵襲性BAC到含BAC組分的侵襲性腺癌。然而，這一分類與其它亞型的預(yù)后截然不同。對(duì)比兩種最常見的非小細(xì)胞肺癌組織學(xué)類型，鱗癌較非BAC腺癌預(yù)后為好，尤其是在早期的男性患者中，然而，未被識(shí)別的BAC亞型歸入腺癌是否會(huì)混淆鱗癌在男女性患者中的生存優(yōu)勢(shì)仍然存在爭(zhēng)議。除其它因素外，在今后研究的數(shù)據(jù)采集中應(yīng)收集吸煙史資料。

致謝

由AJCC基金“提高AJCC/UICC TNM腫瘤分期”資助。

禮來公司提供基金，并通過受限資助支持IASLC分期委員會(huì)建立數(shù)據(jù)庫，并對(duì)第6版肺癌（分期）的TNM分期提出修改建議。禮來公司未參與委員會(huì)對(duì)資料的分析和對(duì)分期系統(tǒng)的修改建議。

APPENDIX 1

IASLC International Staging CommiTTee

P. Goldstraw (Chairperson), Royal Brompton Hospital, Imperial College, London, UK; H. Asamura, National Cancer Centre Hospital,Tokyo, Japan; D. Ball, Peter MacCallum Cancer Centre, East Melbourne,Australia; V. Bolejack, Cancer Research and Biostatistics, Seattle,Washington, USA; E.Brambilla, Laboratoire de Pathologie Cellulaire,Grenoble Cedex, France; P. A. Bunn, University of Colorado Health Sciences, Denver, Colorado; D. Carney, Mater Misericordiae Hospital,Dublin, Ireland; K. Chansky, Cancer Research and Biostatistics, SeaTTle,Washington, USA; T. Le Chevalier (resigned), Institute Gustave Roussy, Villejuif, France; J. Crowley, Cancer Research And Biostatistics,Seattle, Washington, USA; R. Ginsberg (deceased), Memorial Sloan-KeTTering Cancer Center, New York, USA; D. Giroux, Cancer Research And Biostatistics, Seattle, Washington, USA; P. Groome, Queen's Cancer Research Institute, Kingston, Ontario, Canada; H. H. Hansen(retired), National University Hospital, Copenhagen, Denmark; P.Van HouTTe, Institute Jules Bordet, Bruxelles, Belgium; J. -G. Im, Seoul National University Hospital, Seoul, South Korea; J. R. Jett, Mayo Clinic, Rochester, Minnesota, USA; H. Kato (retired), Tokyo Medical University, Tokyo Japan; C. Kennedy, University of Sydney, Sydney,Australia; H. Kondo, Shizuoka Cancer Centre, Sunto-gun, Japan; M.Krasnik, Gentofte Hospital, Copenhagen, Denmark; J. van Meerbeeck,University Hospital, Ghent, Belgium; T. Naruke, (deceased), Saiseikai Central Hospital, Tokyo, Japan; E. F. Patz, Duke University Medical Center, Durham, North Carolina, USA; P. E. Postmus, Vrije Universiteit Medical Center, Amsterdam, the Netherlands; R. Rami-Porta, Hospital Mutua de Terrassa, Terrassa, Spain; V. Rusch, Memorial Sloan-KeTTering Cancer Center, New York, USA; N. Saijo, National Cancer Centre East, Kashiwashi, Japan; J. P. Sculier, Institute Jules Bordet, Bruxelles,Belgium; F. A. Shepherd, University of Toronto, Toronto, Ontario,Canada; Y. Shimosato (retired), National Cancer Centre, Tokyo, Japan;L. Sobin, Armed Forces Institute of Pathology, Washington, DC; W.Travis, Memorial Sloan-KeTTering Cancer Center, New York, USA; M.Tsuboi, Tokyo Medical University, Tokyo, Japan; R. Tsuchiya (retired),National Cancer Centre, Tokyo, Japan; E. Vallieres, Swedish Cancer Institute, Seattle, Washington, USA; J. Vansteenkiste, Leuven Lung Cancer Group, Belgium; Yoh Watanabe (deceased), Kanazawa Medical University, Uchinada, Japan; and H. Yokomise (retired), Kagawa University, Kagawa, Japan.

Participating Institutions

O. Visser, Amsterdam Cancer Registry, Amsterdam, The Netherlands; R. Tsuchiya and T. Naruke (deceased), Japanese Joint CommiTTee of Lung Cancer Registry; J. P. Van Meerbeeck, Flemish Lung Cancer Registry-VRGT, Brussels, Belgium; H. _u¨lzebruck, Thoraxklinik am Universitatsklinikum, Heidelberg, Germany; R. Allison and L.Tripcony, Queensland Radium Institute, Herston, Australia; X. Wang,D. Watson and J. Herndon, Cancer and Leukemia Group B (CALGB),USA; R. J. Stevens, Medical Research Council Clinical Trials Unit,London, England; A. Depierre, E. Quoix and Q. Tran, Intergroupe Francophone de Cancerologie Thoracique (IFCT), France; J. R. Jett and S. Mandrekar, North Central Cancer Treatment Group (NCCTG),USA; J. H. Schiller and R. J. Gray, Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), USA; J. L. Duque-Medina and A. Lopez-Encuentra,Bronchogenic Carcinoma Co-operative Group of the Spanish Society of Pneumology and Thoracic Surgery (GCCB-S), Spain; J. J. Crowley,Southwest Oncology Group (SWOG); J. J. Crowley and K. M. W.Pisters, Bimodality Lung Oncology Team (BLOT), USA; T. E. Strand,Cancer Registry of Norway; S. Swann and H. Choy, Radiation Therapy Oncology Group (RTOG), USA; R. Damhuis, Rotterdam Cancer Registry, The Netherlands; R. Komaki and P. K. Allen, MD Anderson Cancer Center-Radiation Therapy (MDACC-RT), Houston, Texas;J. P. Sculier and M. Paesmans, European Lung Cancer Working Party(ELCWP); Y. L. Wu, Guangdong Provincial People's Hospital, Peoples Republic of China; M. Pesek and H. Krosnarova, Faculty Hospital Plzen,Czech Republic; T. Le Chevalier and A. Dunant, International Adjuvant Lung Cancer Trial (IALT), France; B. McCaughan and C. Kennedy,University of Sydney, Sydney, Australia; F. Shepherd and M. Whitehead,National Cancer Institute of Canada (NCIC); J. Jassem and W. Ryzman,Medical University of Gdansk, Poland; G. V. ScaglioTTi and P. Borasio,Universita' Degli Studi di Torino, S Luigi Hospital, Orbassano, Italy; K.M. Fong and L. Passmore, Prince Charles Hospital, Brisbane, Australia;V. W. Rusch and B. J. Park, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center,New York, USA; H. J. Baek, Korea Cancer Centre Hospital, Seoul, South Korea; R. P. Perng, Taiwan Lung Cancer Society, Taiwan; R. C. Yung, A.Gramatikova, John Hopkins University, USA; J. Vansteenkiste, Leuven Lung Cancer Group (LLCG), Belgium; C. Brambilla and M. Colonna,Grenoble University Hospital-Isere Cancer Registry, France; J. Hunt and A. Park, Western Hospital, Melbourne Australia; J. P. Sculier and T.Berghmans, Institute of Jules Bordet, Brussels, Belgium; A. K. Cangir,Ankara University School of Medicine, Ankara, Turkey; D. Subotic,Clinical Centre of Serbia, Belgrade, Serbia; R. Rosell and V. Aberola,Spanish Lung Cancer Group (SLCG), Spain; A. A. Vaporciyan and A.M. Correa, MD Anderson Cancer Center-Thoracic and Cardiovascular Surgery (MDACC-TCVS), Houston, Texas, USA; J. P. Pignon, T. Le Chevalier and R. Komaki, Institut Gustave Roussy (IGR), Paris, France;T. Orlowski, Institute of Lung Diseases, Warsaw, Poland; D. Ball and J. Matthews, Peter MacCallum Cancer Institute, East Melbourne,Australia; M. Tsao, Princess Margaret Hospital, Toronto, Ontario,Canada; S. Darwish, Policlinic of Perugia, Italy; H. I. Pass and T. Stevens,Karmanos Cancer Institute, Wayne State University, USA; G. Wright,St. Vincent's Hospital, Victoria, Australia; C. Legrand and J. P. van Meerbeeck, European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC), Brussels, Belgium.