放射性粒子植入治療肺大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌1例

呂金爽 柴樹(shù)德 鄭廣鈞 閻衛(wèi)亮 馮震

作者單位：300211 天津，天津醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院胸外科（通訊作者：柴樹(shù)德，E-mail: xxwtj@sina.com）

大細(xì)胞肺癌為肺癌四種主要組織類(lèi)型中發(fā)病率最低的一種[1]，其亞型-大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌（large cell neuroendocrine lung cancer, LCNEC）罕見(jiàn)，惡性度高，50%的患者在1年-2年內(nèi)死亡，5年和10年生存率分別為23%和10%[2]。單純手術(shù)治療效果欠佳[3]，目前多采取手術(shù)聯(lián)合化療為主的綜合治療。天津醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院應(yīng)用放射性粒子植入聯(lián)合化療診治患者1例，現(xiàn)報(bào)告如下：

1 病例資料

患者，男，74歲，因持續(xù)左前胸痛、夜間盜汗1個(gè)月就診，既往40余年吸煙史，營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)欠佳，全身淺表淋巴結(jié)無(wú)腫大。頸軟，氣管居中，桶狀胸，胸壁無(wú)壓痛。兩側(cè)呼吸活動(dòng)度對(duì)稱(chēng)，叩過(guò)清音，雙肺可聞及哮鳴音。胸部CT示：左肺上葉前段占位性病變，約2 cm×2 cm（圖1），透過(guò)度增強(qiáng)。肺癌標(biāo)記物四項(xiàng)：癌胚抗原（carcinoembryonic antigen, CEA）50.2 ng/mL，腫瘤相關(guān)抗原15-3（tumor associated antigen, CA15-3）23.9 U/mL，鐵蛋白432.32 ng/mL，β2微球蛋白3.27 μg/mL；腎素三項(xiàng)：血漿腎素活性0.07 ng/mL/h，血管緊張素54.88 pg/mL，醛固酮6.22 ng/dL；垂體六項(xiàng)：卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone, FSH）11.84 IU/L，促黃體生成激素（luteinizing hormone, LH）5.9 mIU/mL，促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone, TSH）0.17 μIU/mL，催乳素（prolactin, PRL）44.27 ng/mL，生長(zhǎng)激素（growth hormone, GH）2.50 ng/mL，促腎上腺皮質(zhì)激素（adrenocorticotropic hormone, ACTH）149 pg/mL；降鈣素77.57 pg/mL；血漿總皮質(zhì)醇（plasma total cortisol,PTC）45.5 μg/dL；骨ECT（-）；腫物活檢病理診斷為L(zhǎng)CNEC；免疫組化染色：Syn（+），CgA（+）（圖2）。肺功能測(cè)試結(jié)果為“中度阻塞性通氣功能障礙”。

鑒于患者年齡大、營(yíng)養(yǎng)體能狀態(tài)欠佳和伴有慢性阻塞性肺氣腫，決定放棄手術(shù)切除而行CT引導(dǎo)下經(jīng)皮穿刺非血管介入125I粒子植入術(shù)，聯(lián)合順鉑+Vp-16化療及相關(guān)輔助治療。125I粒子處方劑量110 Gy，粒子活度0.7 mCi。粒子植入術(shù)進(jìn)行順利，歷時(shí)80 min，植入粒子12粒，與術(shù)前計(jì)劃設(shè)計(jì)的粒子植入數(shù)量相同。瘤體接收的平均劑量為226.6 Gy，D90152.9 Gy，D100101.5 Gy（圖3）。術(shù)中及術(shù)后無(wú)氣胸及肺出血等并發(fā)癥。植入術(shù)后3天給予順鉑+VP-16化療，每月1次，共6次。術(shù)后6個(gè)月復(fù)查，一般情況好轉(zhuǎn)，胸痛及盜汗減輕，CT見(jiàn)腫物較植入術(shù)前縮小60%以上（圖4）。

2 討論

LCNEC起源于支氣管粘膜上普遍分布的Kulchitzky細(xì)胞，有神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤常見(jiàn)的形態(tài)學(xué)特征，是一類(lèi)核狀染色質(zhì)與普通非小細(xì)胞肺癌生物學(xué)行為有顯著區(qū)別的病理類(lèi)型?；颊咧心行远嘁?jiàn)，中位年齡62（33-87）歲，大多數(shù)均有超過(guò)40支/年的吸咽史[4]，多數(shù)患者表現(xiàn)為無(wú)癥狀的肺部結(jié)節(jié)、胸痛、非特異性類(lèi)流感癥狀、呼吸困難、盜汗以及類(lèi)癌綜合征[5]，而副癌綜合征并不經(jīng)常發(fā)生[6-8]。CT顯示周?chē)驼?/3，中央型占1/3，直徑0.7 cm-9 cm，平均為4 cm[1]。腫瘤通常邊界清楚，可見(jiàn)到小分葉，有時(shí)可伴邊緣毛刺征，結(jié)節(jié)和腫塊內(nèi)部可見(jiàn)支氣管腔、空腔、透亮的空泡或壞死。大約9%的病變內(nèi)部可見(jiàn)鈣化；其它尚包括胸膜牽拽或腫瘤周?chē)螝饽[[9,10]，縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率較高。病理檢查通過(guò)細(xì)胞大小、有無(wú)細(xì)胞壞死以及有絲分裂頻率三個(gè)方面與其它類(lèi)型鑒別[11]。神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤經(jīng)常表達(dá)生長(zhǎng)抑素受體[12-14]，故生長(zhǎng)抑素受體顯像技術(shù)對(duì)LCNEC有確診作用[15]，相關(guān)分子生物學(xué)指標(biāo)的檢測(cè)也對(duì)確立診斷有所幫助。本例患者性別、年齡、吸煙史、胸痛、盜汗、胸CT及肺癌標(biāo)志物、病理活檢等符合本病的診斷。

圖 1 術(shù)前胸部CT，LCNEC病灶位于左肺上葉前段Fig 1 The chest CT scan of the LCNEC preoperative, lesion locate at anterior segmental of the left upper lobe

圖 2 LCNEC患者石蠟切片免疫組織化學(xué)染色。A：SYN（×40）； B：SYN（×100）； C：CgA（×40）； D：CgA（×100）。Fig 2 Immunohistochemical staining of paraffin section in LCNEC. A: SYN (×40); B: SYN (×100); C: CgA (×40); D: CgA (×100).

圖 3 術(shù)后處方劑量與腫瘤體積直方圖（DVH圖）。該圖顯示瘤體接受的平均照射劑量為226.6 Gy，D90 152.9 Gy，D100 101.5 Gy。Fig 3 Dose volume histogram (DVH) postoperative. This DVH shows the average radiation dose which tumor received is 226.6 Gy, D90 152.9 Gy, D100 101.5 Gy.

圖 4 術(shù)后6個(gè)月胸部CT。胸部CT可見(jiàn)腫瘤較術(shù)前縮小60%以上，腫瘤周?chē)霈F(xiàn)輕度放射性肺炎改變。Fig 4 The chest CT scan of 6 months postoperative. This chest CT scan shows the tumor reduced more than 60%, and there is slight change of radiational pneumonitis around it.

本例患者應(yīng)采取肺葉切除，并系統(tǒng)性清掃縱隔淋巴結(jié)，輔助化療或術(shù)前放療等綜合治療[16]，但由于患者年齡大、營(yíng)養(yǎng)情況以及肺功能差，難以耐受根治手術(shù)治療，故對(duì)其實(shí)施CT引導(dǎo)下經(jīng)皮穿刺放射性125I粒子植入術(shù)，輔助順鉑+VP-16化療。

放射性125I粒子植入治療實(shí)體腫瘤的原理是將粒子種植在腫瘤組織內(nèi)，其持續(xù)釋放低能γ射線，不斷地消耗腫瘤干細(xì)胞而使腫瘤細(xì)胞死亡。Imamura等[17]于1999年首先證實(shí)，經(jīng)皮穿刺插植高劑量率放射性核素治療肺癌安全有效，無(wú)嚴(yán)重副作用。還具有腫瘤靶區(qū)高劑量、周?chē)＝M織受量低的特點(diǎn)，彌補(bǔ)了傳統(tǒng)外放療分次短時(shí)照射、腫瘤靶區(qū)劑量提升困難和對(duì)正常組織損傷大的不足[18]，本例放射處方劑量110 Gy，瘤體接受的平均照射劑量為226.6 Gy，為處方劑量的2倍，D90152.9 Gy，D100101.5 Gy，完全達(dá)到腫瘤原位滅活的劑量，是任何外放射治療劑量難以到達(dá)的。術(shù)后6個(gè)月復(fù)查臨床癥狀好轉(zhuǎn)，胸CT顯示腫瘤縮小60%以上，目前仍在隨訪過(guò)程中。

CT引導(dǎo)下經(jīng)皮穿刺種植放射性125I粒子治療肺癌還具有的優(yōu)點(diǎn)則是局部麻醉微創(chuàng)穿刺，操作時(shí)間短，患者痛苦小，恢復(fù)快，序貫治療間隔時(shí)間短。操作在CT的監(jiān)視下進(jìn)行，保證了粒子植入精確，放射劑量空間分布均勻。對(duì)術(shù)中發(fā)生氣胸、肺出血等常見(jiàn)穿刺并發(fā)癥及時(shí)處理，安全可靠。

LCNEC臨床罕見(jiàn)，病理學(xué)界定復(fù)雜，生物學(xué)行為特殊，影像學(xué)表現(xiàn)多變。對(duì)于不能耐受手術(shù)及外放療的患者，采取微創(chuàng)的CT引導(dǎo)下經(jīng)皮穿刺種植放射性125I粒子治療聯(lián)合化療的方法近期療效明顯，不失為一種有效的治療方式。