阿托伐他汀和匹格列酮對(duì)心血管高危人群的影響

李艷芳 邱齡

脈粥樣硬化是一個(gè)復(fù)雜的緩慢進(jìn)展的過程，該過程經(jīng)歷血管壁各種功能和形態(tài)的改變，累積的結(jié)果表現(xiàn)為：有明顯臨床癥狀的心血管疾病[1]。頸動(dòng)脈粥樣硬化與心、腦血管以及其他大動(dòng)脈粥樣硬化有著共同的病理基礎(chǔ)，而頸動(dòng)脈粥樣硬化較易早期發(fā)現(xiàn)，因此，可作為動(dòng)脈粥樣硬化等相關(guān)疾病的窗口以及可以預(yù)測(cè)卒中和缺血性心臟病發(fā)生的危險(xiǎn)性[2]。CIMT是檢測(cè)頸動(dòng)脈粥樣硬化的一個(gè)敏感指標(biāo)。動(dòng)脈粥樣硬化往往伴隨慢性炎癥及代謝異常，故脂質(zhì)代謝、炎癥因子等實(shí)驗(yàn)室相關(guān)指標(biāo)的檢測(cè)可作為預(yù)測(cè)心血管疾病危險(xiǎn)性的預(yù)測(cè)因子[3]。

控制動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程以及降低心血管危險(xiǎn)因素最常規(guī)的干預(yù)措施是應(yīng)用HMG輔酶A還原酶抑制劑他汀類藥物進(jìn)行治療。他汀類藥物治療除降低血脂外還發(fā)揮了多效性功能，包括降低IMT及增加動(dòng)脈彈性[4]。近年來，人們更加關(guān)注胰島素抵抗和代謝綜合癥在動(dòng)脈粥樣硬化和心血管疾病進(jìn)展中的作用。PPARγ(噻唑)藥物，如匹格列酮，是一類口服的抗糖尿病的藥物，它可以改善胰島素抵抗以及影響數(shù)個(gè)心血管系統(tǒng)的危險(xiǎn)參數(shù)[5-6]。

有研究顯示，匹格列酮聯(lián)合辛伐他汀治療改善了胰島素抵抗，抑制了低水平的炎癥反應(yīng)，改善了總體的心血管危險(xiǎn)狀況，即使不伴有糖尿病的心血管疾病也是如此。本研究的目標(biāo)是評(píng)價(jià)匹格列酮聯(lián)合阿托伐他汀與單獨(dú)應(yīng)用阿托伐他汀對(duì)有心血管危險(xiǎn)因素的非糖尿病患者血管內(nèi)膜中層厚度及其它一些心血管危險(xiǎn)標(biāo)志物的影響[5-7]，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2007年10月～2008年3月山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院心內(nèi)科門診病例90例，入選患者均為有心血管疾病高危因素的非糖尿病患者，嚴(yán)格規(guī)定CIMT厚度超過0.8mm、有心肌梗塞病史、冠脈造影術(shù)證實(shí)CVD、不穩(wěn)定性心絞痛、超聲顯示頸部血管或下肢血管有動(dòng)脈粥樣硬化改變、心電圖有缺血性改變、卒中、TIA、周圍動(dòng)脈閉塞和高血壓患者進(jìn)入該研究。主要的排除標(biāo)準(zhǔn)為就診前四周內(nèi)接受他汀類或噻唑類藥物治療、有嚴(yán)重的肝腎功能障礙(丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶超過參考范圍上限值的2.5倍，血清肌酐超過2.0mg/dL)、存在充血性心衰(NYHA II～I(xiàn)V級(jí))、六月內(nèi)有抽煙史和已明確的頸動(dòng)脈狹窄。兩組入選患者的一般情況、健康狀況及用藥情況如表1所示，經(jīng)x2檢驗(yàn),P＞0.05，即兩組患者的一般資料不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

表1 兩組患者一般情況、健康狀況及用藥情況比較

1.2 治療方案 本研究遵循對(duì)照、隨機(jī)的原則，患者隨機(jī)進(jìn)入阿托伐他汀組或阿托伐他汀聯(lián)合匹格列酮治療組。治療以20mg阿托伐他汀單獨(dú)應(yīng)用或聯(lián)合應(yīng)用30mg匹格列酮起始，四周后劑量調(diào)整為阿托伐他汀40mg單獨(dú)應(yīng)用或聯(lián)合應(yīng)用匹格列酮45mg。囑患者定期門診復(fù)查。

1.3 CIMT的測(cè)量 患者就診日即開始治療后24周復(fù)查，應(yīng)用美國(guó)產(chǎn)ATL5000型彩色多普勒超聲診斷儀(探頭7.5mHz)測(cè)量CIMT值，并由同一名有經(jīng)驗(yàn)的專業(yè)醫(yī)師操作?；颊哐雠P位,頸部墊高,頸后仰,頭轉(zhuǎn)向?qū)?cè)45°，從鎖骨上窩起逐漸上移,縱切掃描頸動(dòng)脈,測(cè)3個(gè)點(diǎn)的IMT,頸動(dòng)脈分叉部或壺腹部、距頸動(dòng)脈分叉部1cm內(nèi)的頸總動(dòng)脈主干段、距頸內(nèi)動(dòng)脈起始處或竇部末端1cm處的頸內(nèi)動(dòng)脈段。兩側(cè)共6點(diǎn)值,然后取平均值。0.8mm≤CIMT＜1.2mm為頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層增厚,CIMT≥1.2mm定義為斑塊。

1.4 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的檢測(cè) 用于檢測(cè)血糖、hs-CRP、MMP-9、脂聯(lián)素和血脂水平的血液標(biāo)本在患者就診時(shí)即開始治療后24周被檢測(cè)。所有標(biāo)本于清晨空腹采集。血液標(biāo)本離心后送山西省醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院檢驗(yàn)中心檢測(cè)。MMP-9依據(jù)試劑說明進(jìn)行ELISA檢測(cè)，血糖采用葡萄糖氧化酶法檢測(cè)。甘油三酯、總膽固醇、HDL、LDL及hs-CRP通過光度測(cè)定。脂聯(lián)素通過放射免疫測(cè)定。

2 結(jié)果

CIMT及實(shí)驗(yàn)室相關(guān)指標(biāo)的檢測(cè)結(jié)果經(jīng)檢驗(yàn)，*P＜0.05，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，見表2。

表2 CIMT及實(shí)驗(yàn)室相關(guān)指標(biāo)的檢測(cè)結(jié)果

如表2所示，治療24周后復(fù)查，阿托伐他汀治療組CIMT降低(治療前后P＜0.001)。聯(lián)合應(yīng)用阿托伐他汀和匹格列酮治療組CIMT值也顯著降低(治療前后比較，P＜0.001)，但兩組之間無顯著性差異(P＞0.05)。

就診時(shí)，兩組的空腹血糖水平均衡,24周后復(fù)查，在聯(lián)合應(yīng)用匹格列酮治療組空腹血糖輕度降低，而單獨(dú)應(yīng)用阿托伐他汀組無變化。兩組hs-CRP均有有意義的降低，而聯(lián)合治療組較單獨(dú)應(yīng)用阿托伐他汀組hs-CRP降低更顯著(P＜0.05)。兩組中總膽固醇和LDL均顯著減低，組間無差別。聯(lián)合應(yīng)用匹格列酮組與單獨(dú)應(yīng)用阿托伐他汀組比較，HDL的增高和甘油三酯的降低均更明顯(P＜0.05)。聯(lián)合用藥組血漿脂聯(lián)素水平明顯升高而單獨(dú)應(yīng)用阿托伐他汀組未被觀察到。

3 討論

由于血管壁內(nèi)膜中層增厚，導(dǎo)致卒中、心肌梗塞及其他心血管事件發(fā)生率逐漸升高[1]，研究顯示HMG-CoA還原酶抑制劑如阿托伐他汀和噻唑類藥物如匹格列酮，改善了CIMT的同時(shí)降低了數(shù)個(gè)心血管危險(xiǎn)因素。由于這兩種藥物有不同的作用方式及作用機(jī)制，有心血管危險(xiǎn)因素的患者聯(lián)合應(yīng)用他汀類和噻唑類藥物可能產(chǎn)生疊加的臨床收益。先前的研究已證實(shí)對(duì)心血管疾病患者行阿托伐他汀治療，可以降低CIMT并改善血管彈性[8]。在我們的研究中，患者接受24周治療后檢測(cè)結(jié)果對(duì)比，未發(fā)現(xiàn)匹格列酮對(duì)CIMT有額外的影響，但本研究顯示，匹格列酮和阿托伐他汀聯(lián)合用藥對(duì)心血管疾病不同的危險(xiǎn)因素(炎癥因子、脂質(zhì)代謝)產(chǎn)生了影響。如先前報(bào)道的辛伐他汀和匹格列酮聯(lián)合應(yīng)用時(shí)一樣[7]，匹格列酮和阿托伐他汀聯(lián)合用藥也降低了hs-CRP的血漿水平，標(biāo)志著有額外的抗炎作用及血管保護(hù)作用。這些發(fā)現(xiàn)亦與Chu等人先前的研究一致[9]，他們認(rèn)為聯(lián)合應(yīng)用羅格列酮與阿托伐他汀時(shí)hs-CRP、MMP-9血漿水平減低。血漿脂聯(lián)素水平的降低與心血管疾病及心肌梗塞危險(xiǎn)性的增加有關(guān)[10-11]。在我們的研究中，聯(lián)合用藥引起血漿脂聯(lián)素水平的明顯升高，而單獨(dú)應(yīng)用阿托伐他汀組顯示為輕度的沒有意義的降低，這一發(fā)現(xiàn)與先前的臨床結(jié)果一致。在兩個(gè)處理組中，都顯著改善了他們的脂質(zhì)狀況，總膽固醇降低，HDL升高，甘油三酯降低。值得注意的是，聯(lián)合應(yīng)用阿托伐他汀和匹格列酮在調(diào)整HDL及甘油三酯水平時(shí)顯示疊加效應(yīng)。

總之，對(duì)沒有糖尿病，但心血管危險(xiǎn)因素的患者應(yīng)用阿托伐他汀進(jìn)行治療降低了CIMT, 阿托伐他汀鈣能延緩IM的進(jìn)展機(jī)制與以下因素有關(guān)：主要通過降低TC、LDL延緩動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展，另外，尚有調(diào)脂以外的作用，如穩(wěn)定斑塊、降低hs-CRP、MMP-9等炎癥因子作用, 還能改善內(nèi)皮細(xì)胞功能, 影響血管平滑肌細(xì)胞增殖, 抑制血小板聚集、抑制血栓素A2等產(chǎn)物，從而減慢動(dòng)脈硬化的進(jìn)程[12-13]。該研究中阿托伐他汀與匹格列酮聯(lián)合用藥的多效性的作用被確定，但是匹格列酮對(duì)CIMT的改善還有待于進(jìn)一步研究。

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