急性腦梗死治療的研究進(jìn)展

周坤

腦梗死是指動(dòng)脈管腔狹窄或者堵塞,導(dǎo)致供血的腦組織缺血缺氧,引起腦功能障礙的一種缺血性腦血管疾病。急性腦梗死是神經(jīng)科最常見(jiàn)的疾病之一,其發(fā)病率高,致殘率高,神經(jīng)系統(tǒng)功能?chē)?yán)重受損,現(xiàn)對(duì)近幾年來(lái)有關(guān)急性腦梗死的治療作一綜述如下。

1 溶栓治療

早期溶栓治療急性腦梗死被認(rèn)為是能迅速開(kāi)通閉塞的血管的有效方法,能重建腦血液循環(huán),挽救處于可逆狀態(tài)的半暗半帶腦細(xì)胞,縮小腦梗死面積,減輕神經(jīng)功能受損。

1.1 重組組織型纖維酶原激活劑 (rt-PA) rt-PA為第 2代選擇性纖維酶原激活劑,能激活血栓中纖維蛋白溶酶原,使其轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維蛋白溶酶而溶解血管內(nèi)血栓,很少產(chǎn)生全身抗凝,纖溶狀態(tài)。rt-PA被大多數(shù)國(guó)家和國(guó)際卒中聯(lián)合會(huì)認(rèn)為是腦梗死的一線用藥[1]。有研究認(rèn)為,早期使用 rt-PA靜脈溶栓治療急性腦梗,能降低病死加致殘率,治療時(shí)間越早療效越佳,6h內(nèi)溶栓是安全有效的[2]。對(duì)于部分年老體弱的人群,0.7mg/kg可能更為安全經(jīng)濟(jì)。譚安雄等[3]認(rèn)為,在使用 rt-PA治療急性腦梗過(guò)程中出血并發(fā)癥發(fā)生率較低,主要是由于rt-PA對(duì)血栓部位具有高度選擇性降解纖維蛋白原的特點(diǎn),不產(chǎn)生自身纖溶的作用。rt-PA溶栓途徑一般有主動(dòng)脈和靜脈這兩個(gè)途徑,有報(bào)道認(rèn)為,動(dòng)脈溶栓與靜脈溶栓療效無(wú)顯著性差異[4]。但嚴(yán)斌等[5]發(fā)現(xiàn),動(dòng)脈溶栓微血管直接插入血栓中,保護(hù)局部藥物濃度,減少溶栓藥物的用量,相對(duì)放寬了溶栓時(shí)間窗,且能減低腦出血等并發(fā)癥,動(dòng)脈溶栓優(yōu)于靜脈溶栓。

1.2 降纖酶 降纖酶為一種蛋白水解酶,是從蝮蛇毒中提取的類(lèi)凝血酶,直接作用于纖維蛋白原 A鏈,生成可溶性纖維蛋白產(chǎn)物,使血中纖維蛋白原濃度降低,繼而降低血液黏度,增高血流量,改善微循環(huán),防止梗死范圍擴(kuò)大。通過(guò)刺激內(nèi)源性血漿 t-PA或誘發(fā)血管壁釋放 t-PA及減少纖維蛋白原引起的繼發(fā)性血小板激活而起到部分溶栓作用。血漿纖維蛋白原(FIB)的增高是腦梗死的重要發(fā)病因素。研究發(fā)現(xiàn),降纖酶通過(guò)降低 FIB,降低血黏,阻止血小板血栓形成,改善腦血流狀態(tài)[6]。用降纖酶治療 14d后,治療組的神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分改善有效率提高,FIB降至 1.0～1.5g/L較為安全,且不易發(fā)生出血。D-二聚體是交聯(lián)纖維蛋白的特異降解產(chǎn)物,作為反映體內(nèi)凝血和纖溶功能的分子標(biāo)志物之一。貝為武等[7]的研究發(fā)現(xiàn),使用降纖酶治療 6d后,FIB及 D-二聚體水平降低,表明降纖酶通過(guò)降低 FIB濃度及 D-二聚體來(lái)發(fā)揮抗血液凝集效應(yīng),阻斷血栓形成,降低血黏度,改善腦部微血循環(huán)。趙明輝等[8]發(fā)現(xiàn),降纖酶除了降低 FIB外,改善血液流變學(xué)同時(shí),降纖酶還能明顯降低心腦血管低度炎癥狀態(tài)反映因子即 C反應(yīng)蛋白,表現(xiàn)為抗炎,改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能,減輕腦缺血急性期的炎癥反應(yīng)。

1.3 尿激酶 (UK) UK為外源性纖維蛋白溶解系統(tǒng)的激活劑,UK既可以裂解血栓表面的纖維蛋白,又可以裂解游離于血液中的纖維蛋白,從而破壞凝血系統(tǒng)達(dá)到溶栓目的。楊翠展等[9]認(rèn)為,腦梗發(fā)病后 6h內(nèi)應(yīng)用大劑量的 UK進(jìn)行靜脈溶栓,第 14天基本治愈,其溶栓機(jī)制是 UK治療后增加腦血流量,使半暗區(qū)功能恢復(fù),改善缺血區(qū)循環(huán),使進(jìn)展型腦梗栓子溶解,恢復(fù)腦組織血流灌注,使神經(jīng)功能恢復(fù)正常。林貴軍等[10]認(rèn)為,動(dòng)脈內(nèi)選擇性用 UK溶解血栓能明顯提高栓塞血管再通率,改善預(yù)后,當(dāng)然,溶通率與血栓的性質(zhì)、血管閉塞部位、溶栓時(shí)間窗、方法及 UK用量有關(guān)。目前 UK的用量尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn),劑量小不能達(dá)到溶栓目的,劑量大則易誘發(fā)腦出血,劉艷輝[11]發(fā)現(xiàn),150萬(wàn) U的 UK用量能達(dá)到良好的溶栓目的。

1.4 重組鏈激酶 (r-sk) 鏈激酶是一種溶血性鏈球菌合成的蛋白水解酶,r-sk是利用基因工程技術(shù)在大腸桿菌 E.Coli中表達(dá)鏈激酶,其抗原性弱于天然鏈激霉,r-sk進(jìn)入血液循環(huán)后與纖維蛋白原結(jié)合成復(fù)合物,復(fù)合物作用于纖維酶原,促進(jìn)其轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶起到溶栓作用。李飛等[12]觀察到,r-sk能明顯改善腦?；颊哐毫髯儗W(xué),對(duì)患者的眩暈,肢體麻木等臨床癥狀明顯改善,優(yōu)于傳統(tǒng)的丹參治療,而且發(fā)現(xiàn) r-sk能改善患者的高黏血癥。

2 抗凝治療

低分子肝素 (LMWH)是從普通肝素聚解獲得,與普通肝素相比,t1/2長(zhǎng),抗因子 Xa活性持久,生物利用度高,LMWH通過(guò)內(nèi)皮細(xì)胞介導(dǎo)作用,是內(nèi)皮釋放纖溶酶原激活物(CPA)及前列環(huán)素樣物質(zhì)而作用于纖溶系統(tǒng),起到抗血栓作用。因?yàn)橹挥形⑷醯脑黾友艿耐ㄍ感约耙种蒲“骞δ?出血并發(fā)癥明顯減少。由于上述特點(diǎn),LMWH常用于急性腦梗的治療。趙建華等[13]用 LMWH治療急性腦梗 3d,神經(jīng)功能缺損評(píng)分有所減少,FIB及血液流變學(xué)指標(biāo)較治療前明顯減低,提示 LMWH抗凝性強(qiáng),降低血黏,改善血流,從而保護(hù)神經(jīng)元。同時(shí),經(jīng) LMWH治療后,未見(jiàn)到明顯的皮膚黏膜出血及顱內(nèi)出血。

3 抗血小板凝集治療

由于治療時(shí)間窗的嚴(yán)格要求,患者錯(cuò)過(guò)溶栓機(jī)會(huì),此時(shí),抗血小板凝集成為常用的治療手段。

阿司匹林為常用的非甾體類(lèi)抗炎藥,小劑量阿司匹林通過(guò)抑制血小板環(huán)氧酶,是前列腺素 G2和 H2合成受阻,從而間接抑制血小板產(chǎn)生的血栓烷 A2,抑制血小板的聚集及釋放,因此可以減少腦?；颊哐ǖ男纬?。張宗艷[14]發(fā)現(xiàn),口服300mg/kg的阿司匹林可以明顯降低腦?；颊哐?hs-CRP水平,患者的 Barthel指數(shù)明顯提高,日常生活能力提高。

奧扎格雷鈉是一種高效,強(qiáng)力的血栓素合成酶抑制劑,阻斷 TXA2的合成,促進(jìn) PGI2的合成,起到抑制血小板的聚集作用,增加腦血流量和供氧量,表現(xiàn)為抗血栓作用。樊云峰[15]觀察到奧扎格雷能夠顯著降低 FIB,改善患者的神經(jīng)功能缺損。有實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),奧扎格雷降低大鼠急性腦梗缺血再灌注損傷的 Ca3pase23的表達(dá)[16],推測(cè)其可以抑制細(xì)胞凋亡,減輕缺血再灌注后的神經(jīng)元損傷而表現(xiàn)為腦保護(hù)作用。

影響能量代謝藥物包括 ATP、COA、COQ10等;影響氨基酸及多肽類(lèi)如腦活素等;影響神經(jīng)遞質(zhì)及受體藥物如溴隱亭等這一類(lèi)神經(jīng)細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)劑的應(yīng)用也能改善腦梗死狀態(tài)。同時(shí)采用一些鎂離子、抗興奮性氨基酸遞質(zhì)、自由基清除劑 (超氧化物岐化酶、過(guò)氧化氫酶、甘露醇、維生素 c、維生素 E﹑谷胱甘肽等)進(jìn)行腦保護(hù)治療,也能取得積極的作用。

4 亞低溫療法 (MHT)

MHT是應(yīng)用物理或者化學(xué)方法將人體體溫降至 28～35℃,以保護(hù)人體組織。MHT對(duì)腦的保護(hù)作用大致是通過(guò)降低腦組織葡萄糖利用率和耗氧量減緩腦代謝來(lái)實(shí)現(xiàn)的。張?jiān)螺x等[17]認(rèn)為腦梗死發(fā)病后 2～5d為腦水腫高發(fā)期,此時(shí)用 MHT治療持續(xù) 72h,能減輕腦水腫高發(fā)期的腦損傷。MHT一般不超過(guò)7d,時(shí)間過(guò)長(zhǎng)則抑制免疫系統(tǒng),導(dǎo)致感染并發(fā)癥。血清烯醇化酶 (NSE)是神經(jīng)元特異性同工酶,S-100蛋白為一種酸性鈣結(jié)合蛋白,腦及血液中出現(xiàn) NSE,S-100蛋白均可反映出中樞神經(jīng)細(xì)胞損傷及死亡。研究發(fā)現(xiàn),大面積腦梗死后采用MHT治療,在治療后 3d,7d,14d,血清 NSE,S-100蛋白含量明顯下降[18],表明 MHT技術(shù)能減輕腦梗死后神經(jīng)細(xì)胞的損傷和死亡。

5 高壓氧療法

高壓氧治療是機(jī)體處于高氣壓環(huán)境中吸純氧或高濃度氧以達(dá)到治療目的的方法。高壓氧治療通過(guò)增加氧的彌散,提高氧含量,改善梗死病變組織氧供,使部分受損神經(jīng)細(xì)胞逆轉(zhuǎn)修復(fù),同時(shí)促進(jìn)毛細(xì)血管修復(fù)再生及側(cè)支循環(huán)的建立,縮小缺血腦組織。于秋紅等[19]發(fā)現(xiàn)高壓氧通過(guò)提高內(nèi)源性血管內(nèi)皮生成因子的表達(dá),從而縮小大鼠腦梗死的體積,但如果高壓氧治療腦梗時(shí)間推遲,內(nèi)源性血管生長(zhǎng)因子的表達(dá)降下降,腦梗體積難以再改善。一般認(rèn)為,高壓氧治療腦梗越早,則預(yù)后越好。孫國(guó)兵等[20]發(fā)現(xiàn),采用高壓氧治療 21d后,ESS(歐洲卒中量表)評(píng)分明顯提高,提示高壓氧治療能顯著改善患者的預(yù)后,對(duì)于語(yǔ)言功能包括運(yùn)動(dòng)性失語(yǔ)及感覺(jué)性失語(yǔ),高壓氧治療效果尤佳。

6 外科手術(shù)治療

對(duì)于急性大面積腦梗患者,傳統(tǒng)的內(nèi)科治療往往病死率較高,此時(shí)考慮外科減壓手術(shù),預(yù)防腦疝死亡。大面積梗死系指梗死灶直徑為 4～20cm或占同側(cè)大腦面積一半以上的梗死灶,其直接后果為嚴(yán)重缺血引起腦水腫,造成顱內(nèi)壓增高形成腦疝。

胡小銘等[21]認(rèn)為手術(shù)的適應(yīng)證包括:(1)經(jīng)內(nèi)科治療無(wú)效的腦疝早期或前期;(2)CT見(jiàn)大面積梗死及水腫,中線結(jié)構(gòu)移位≥5mm,基底池受壓;(3)顱內(nèi)壓≥30mmHg等。當(dāng)然手術(shù)成敗關(guān)鍵是手術(shù)時(shí)機(jī)的把握,根據(jù)病人神經(jīng)系統(tǒng)體征變化,連續(xù) CT檢查及 ICP監(jiān)測(cè)來(lái)決定手術(shù)時(shí)機(jī)。手術(shù)方式包括:大面積去骨瓣減壓術(shù),硬腦膜分切開(kāi)術(shù),顳肌貼敷術(shù),顳葉前印切除和梗死組織切除術(shù)等方法。早期行去大骨瓣減壓術(shù),可使顱內(nèi)壓得到緩解,缺血部分腦組織恢復(fù)血供,中線結(jié)構(gòu)得到改善,降低致死率,腦實(shí)質(zhì)出血和術(shù)后梗死是手術(shù)的主要并發(fā)癥,與骨瓣直徑及患者的年齡有關(guān)[22]。

隨著醫(yī)學(xué)的不斷發(fā)展,對(duì)急性腦梗死的認(rèn)識(shí)也將不斷深入,治療急性腦梗的新藥物及新技術(shù)也不斷出現(xiàn),從而更有效的解決急性腦梗死患者的痛苦。

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