頭孢菌素致尿毒癥患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應臨床分析

陳瑩 張開俊 趙進

頭孢菌素致尿毒癥患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應臨床分析

陳瑩 張開俊 趙進

目的探討頭孢菌素引起尿毒癥患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應的發(fā)生原因及防治措施。方法回顧性分析我院2008年12月～2009年5月以來的4例尿毒癥患者應用頭孢菌素后出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的病例，觀察其臨床表現(xiàn)、實驗室檢查及對治療的反應和疾病轉(zhuǎn)歸。結(jié)果3例停用頭孢菌素并加強血液透析,癥狀完全消失；1例家屬放棄治療后死亡。結(jié)論部分尿毒癥患者使用常規(guī)量頭孢菌素可引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應,應該高度警惕，及時診斷和治療。

頭孢菌素；尿毒癥；中樞神經(jīng)系統(tǒng)；不良反應

頭孢菌素類抗生素廣泛應用于臨床, 其中第三代和第四代因腎毒性小、具有廣譜抗菌活性等特性在尿毒癥患者中廣泛應用, 但尿毒癥患者應用不當時會出現(xiàn)嚴重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。我院2008年12月～2009年5月有4例尿毒癥患者在應用頭孢他啶(第三代)和頭孢吡肟(第四代)后出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應,現(xiàn)分析如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 4例患者中男性2例,女性2例,年齡43～69(平均56)歲，均符合尿毒癥診斷標準。其中原發(fā)病為慢性腎小球腎炎2例,糖尿病腎病1例,痛風腎1例。4例均行普通血液透析,透析時間半個月～6a,每周透析2次，每次4h。所有患者肝功能均正常。使用抗生素原因均為呼吸道感染。

1.2 用藥情況 頭孢吡肟3.0g/d2例、4.0g/d1例, 頭孢他啶4.0g/d1例。所有患者均未聯(lián)合使用其他抗生素,未使用其他可致神經(jīng)精神癥狀藥物。

1.3 臨床表現(xiàn) 本組均在使用藥物3～7(平均4.5)d后出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應, 臨床表現(xiàn)：1例為深昏迷，3例為失語、不能入睡、神情淡漠、肌肉震顫、驚厥，其中1例患者出現(xiàn)癲癇樣發(fā)作，且4例患者均有血壓上升。4例患者出現(xiàn)上述臨床表現(xiàn)后，神經(jīng)系統(tǒng)檢查無定位體征。實驗室檢查除感染征象、腎功能衰竭外，無特異性表現(xiàn)。經(jīng)CT檢查排除腦血管意外、腦腫瘤及其他腦病。

1.4 治療與轉(zhuǎn)歸 發(fā)現(xiàn)不良反應后當天停用頭孢菌素,改用廣譜青霉素類藥物抗感染, 并加強血液透析，其中2例行普通透析，1例換用高通量(F60)透析器，透析頻率改為隔日1次。上述癥狀在2～4d(平均3d)后緩解、消失,無后遺癥狀, 1例患者透析時因血壓過低下機，患者家屬拒絕繼續(xù)透析，抗感染、對癥治療2d后神志有所恢復,但第3d神志又轉(zhuǎn)為模糊，患者家屬放棄一切治療, 第5d死亡。

2 討論

1945年，在腎衰動物身上首次發(fā)現(xiàn)β-內(nèi)酰胺類抗生素的致癲癇作用[1]。近年來頭孢菌素的神經(jīng)毒性被越來越多地報道，尤其在老年、腎功不全、有神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者中容易發(fā)生，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀主要表現(xiàn)為煩躁、失語、肌陣攣、撲翼樣震顫、癲癇、昏迷等[2]。在本研究的病例中排除了透析不充分、水電解質(zhì)酸堿平衡紊亂、腦血管病變、血糖過高或過低及其他藥物等引起的神經(jīng)精神癥狀等原因,可確定中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應是由頭孢菌素引起的?；颊甙l(fā)病潛伏期為3～7d，與多數(shù)報道一致。頭孢他啶不經(jīng)過代謝，主要以原形自腎小球濾過排出，靜脈給藥后24h內(nèi)以原形自尿中排出給藥量的84%～87%，中、重度腎功能損害患者本品的消除半衰期延長，當內(nèi)生肌酐清除率≤2mL/min時，消除半衰期可延長至14～30h。頭孢吡肟主要經(jīng)腎臟排除，臨床使用時易導致體內(nèi)頭孢吡肟血濃度及游離型濃度升高，腦脊液中的頭孢吡肟的濃度也同步升高[3-4],腎功能不全患者中頭孢吡肟的總清除率與腎肌酐消除率相關，在內(nèi)生肌酐清除率10mL/min的患者中，頭孢吡肟的消除半衰期是正常的5倍[5]。由此可見尿毒癥患者由于腎小球濾過率降低致使藥物蓄積而易發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應。頭孢菌素致中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應的機制尚未完全闡明，目前認為主要原因為頭孢類藥物易透過血腦屏障,致患者腦脊液中藥物濃度增加,干擾正常神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸GABA活性或減少其生成；抑制中樞神經(jīng)細胞Na+-K+-ATP酶等使神經(jīng)細胞興奮性增加而出現(xiàn)腦病癥狀[6]。Sugimato等[7]在體內(nèi)外動物實驗均發(fā)現(xiàn),頭孢菌素主要通過干擾GABA受體功能而不是通過N-甲基-D-天(門)冬氨酸(NMDA)受體促進興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸的作用導致驚厥發(fā)生。

對頭孢菌素致尿毒癥患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應缺乏認識，是延誤治療的關鍵所在。臨床上尿毒癥患者在應用頭孢菌素類抗生素后一旦出現(xiàn)腦病癥狀，應高度警惕該類腦病，及時停藥。在本研究的病例中除及時停藥、予以對癥處理外，有3例加強了血液透析，死亡1例僅透析2h。所以加強血液透析在治療中是否起關鍵作用還有待進一步研究。

總之，尿毒癥患者發(fā)生感染時，不可避免要使用抗生素。對于尿毒癥患者尤其是老年患者，應用抗生素時要嚴格掌握用藥原則和藥代動力學變化，根據(jù)情況選用抗生素，明確藥物的起始量和維持量，并根據(jù)監(jiān)測情況小心適時調(diào)整藥物劑量[8]。

[1]Johnson H C,Walker A E.Intraventricular penicillin:a note of warning[J].JAMA,1945,127(4):217-219.

[2]Sonck J,Laureys G,Verbeelen D.The neurotoxicity and safety of treatment with cefepime in patients with renal failure[J].Nephrol Dial Transplant,2008,23(3):966-970.

[3]鄒琳.頭孢吡肟致陣發(fā)性癲癇[J].藥物不良反應雜志,2004,6(4):257-258.

[4]Chatellier D,Jourdain M,Mangalaboyi J,et al.Cefepime-induced neurotoxicity:an underestimated complication of antibiotherapy in patients with acute renal failure[J].Intensive Care Med,2002,28(2):214-217.

[5]Barbhaiya R H,Knupp C A,Forgue S T,et al.Pharmacokinetics of cefepime in subjects with renal insufficiency[J].Clin Pharmacol Ther,1990,48(3):268-276.

[6]李祖海.尿毒癥患者使用頭孢菌素引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應臨床分析[J].安徽衛(wèi)生職業(yè)技術(shù)學院學報,2008,7(4):24-25.

[7]Sugimato M,Uchida I,Mashimot,et al.Evidence for the invovo-Ment of GABA (A) receptor blockade in convulsions induced by ceph alosporins[J].Neuropharmacolopy,2003,4(3):304-314.

[8]左力,王梅.慢性腎衰竭時的抗生素調(diào)整[J].臨床內(nèi)科雜志,2003,20(4):176-178.

10.3969/j.issn.1009-4393.2010.12.106

618000 四川省德陽市第五人民醫(yī)院內(nèi)二科 (陳瑩 張開俊 趙進)