二甲基亞砜在心臟和中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理作用概述

薛佳佳，周紅敏，孟凡星

（1. 承德醫(yī)學院影像學專業(yè)2006級,河北承德 067000；2.承德醫(yī)學院護理學專業(yè)2006級；3.指導教師）

二甲基亞砜（DMSO）的許多生物學效應使得它成為藥理學研究的重要對象。過去40年內(nèi)，就有10000多篇關于DMSO生物學作用的文章發(fā)表。在本綜述中，我們將重點回顧有關DMSO在治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷和缺血性心臟病中的生物學效應以及DMSO在腦缺血及腦損傷中的神經(jīng)保護作用的基礎和臨床研究，從而更好了解其臨床應用價值。

1 心臟疾病

有學者通過結(jié)扎狗的左側(cè)冠狀動脈（LAD）使其心輸出量突然減少建立心肌梗死模型，來研究體循環(huán)血管阻力和血流動力學的改變。在注射小劑量DMSO3h后，實驗組動物體循環(huán)阻力明顯減小、心輸出量增加。而且與未結(jié)扎的對照組相比，實驗組動物在僅1h后腦血流就明顯的增高。整個過程中心率、平均動脈壓、肺動脈楔壓、腦血管和肺血管阻力仍較正常。這項研究未能得出DMSO為什么能恢復心輸出量、結(jié)扎LAD后其能增加腦血流，但心輸出量的增加在治療影響心腦功能的心臟疾病中有重要意義[1]。急性冠心病時腫瘤壞死因子（TNF-α）表達增加，當達到足夠高濃度時可誘導冠脈血管內(nèi)組織因子（TF）的水平。一些實驗研究也顯示，TNF-α可使人血管內(nèi)皮細胞內(nèi)TF的表達增加。TF在凝血過程激活和血栓形成中是一種重要蛋白，也是引起急性冠脈綜合征和心肌梗死的原因之一。而DMSO可抑制TNF-α的作用。另外，DMSO還可防止動脈血管平滑肌細胞的增生，這對于臨床治療冠脈血栓癥和心肌梗死有重要作用[2]。

心肌正常功能與Na+、Ca2+在細胞內(nèi)外的流動有重要關系。當這兩種離子流進出細胞失衡時，將導致心肌節(jié)律和舒縮功能障礙。阻斷過量Na+進入心臟組織的藥物可有效防止Na+、Ca2+超載，而且能夠干擾Na+通道異常去極化從而防止心律失常的發(fā)生。據(jù)報道，DMSO可以阻斷Na+、Ca2+進入細胞。當心律失常和心肌梗死時，會有過量Na+和Ca2+進入心肌，給予DMSO后可阻斷Na+、Ca2+進入細胞并防止K+外流[3]。不過DMSO又可能因為這些離子流動的改變而引起各種心臟功能紊亂。所以，DMSO通過作用于Na+、Ca2+通道發(fā)揮作用的這種機制需要在哺乳動物模型上進一步深入研究。

2 中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷

在過去30多年，DMSO最富有成效的研究和應用價值是在治療創(chuàng)傷性腦損傷和中風方面。早在上世紀70年代，通過對一系列靈長類動物的研究de la Torre和他的小組就提出DMSO是一種腦脊髓損傷和中風的潛在治療藥物。其他研究人員經(jīng)過對各種中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷動物模型的研究也證實了這一結(jié)論。

2.1 DMSO在實驗性創(chuàng)傷性腦損傷中的作用 創(chuàng)傷性腦損傷通常是由于腦部受到突然的劇烈打擊而造成的。這種損傷的嚴重程度不一，輕者有（或）沒有持久性損傷，重者殘疾甚至死亡。創(chuàng)傷性腦損傷的嚴重程度取決于腦部受傷的面積、損傷程度及外傷病人的年齡、身體狀況等。DMSO在創(chuàng)傷性腦損傷中確切的生化效應還不清楚。但據(jù)報道，DMSO在治療創(chuàng)傷性腦損傷中有其自身的特性，并在治療腦外傷病人過程中發(fā)揮一定作用：（1）增加腦血流量而不引起血壓的改變；（2）迅速降低顱內(nèi)壓和減輕組織水腫而不產(chǎn)生副作用；（3）是一種高效利尿劑而不影響心率；（4）阻斷Na+通道激活；（5）是一種強效自由基清除劑；（6）阻斷谷氨酸鹽的神經(jīng)毒性，抑制NMPA-AMPA受體介導的離子流和過量Ca2+進入細胞[4]；（7）抑制組織因子的表達，減少血栓的形成；（8）抑制血管平滑肌細胞的增生和游走。以上各項所涉及的分子作用在由中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷引起的細胞死亡過程中極其重要，如創(chuàng)傷性腦損傷和中風。據(jù)報道，極小濃度的DMSO就可對離體腦的代謝產(chǎn)生明顯效應，但在活的生物體內(nèi)則需要相當高濃度的DMSO才能引起該生物效應。例如，在豚鼠腦皮質(zhì)切片模型中應用1H/13C核磁共振波譜分析顯示，極低濃度的DMSO（0.000025%）就能影響丙酮酸的代謝，從而導致參與三羧酸循環(huán)的丙酮酸凈含量增加，而糖酵解的終產(chǎn)物乳酸和丙氨酸凈含量減少。而較高濃度的DMSO也可使丙酮酸含量增加從而逐漸改變?nèi)樗?丙酮酸的比例[5,6]。丙酮酸含量的增加可以使線粒體內(nèi)的質(zhì)子梯度和ATP水平提高。DMSO在腦部受傷的哺乳動物實驗中所發(fā)揮的有效作用與這種分子能提高在持續(xù)性缺血中被抑制和消耗的ATP水平的能力有關。

研究顯示，在治療創(chuàng)傷性腦損傷中增加腦血流量是至關重要的，它可減輕由腦的低代謝導致的神經(jīng)元損傷和迅速死亡而引起的繼發(fā)性損傷。繼發(fā)性損傷可持續(xù)數(shù)小時至數(shù)天，這種損傷可表現(xiàn)為興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的釋放、大量自由基的產(chǎn)生、基因激活、Ca2+/Na+調(diào)節(jié)失衡引起的細胞損傷、神經(jīng)能量危象和炎癥反應。為使神經(jīng)免受這種損傷，應該控制繼發(fā)性損傷對腦缺血時鄰近損傷部位神經(jīng)元的影響，并控制腦神經(jīng)自我調(diào)節(jié)障礙和腦灌注壓的降低[7]。這些神經(jīng)元是進一步損傷還是損傷得到控制對創(chuàng)傷性腦損傷病人的恢復有著重要影響。對很多臨床醫(yī)生來說，治療創(chuàng)傷性腦損傷后引起的腦水腫是一個很大的挑戰(zhàn)。一些動物和人類實驗研究顯示，DMSO可以迅速降低嚴重創(chuàng)傷性腦損傷后的水腫和顱內(nèi)高壓。DMSO抗水腫的作用是否可以通過它具有強效利尿作用、抗炎作用、阻止引起細胞毒性的過量Na+、Ca2+進入細胞的作用來解釋仍需要進一步研究[4]。

2.2 DMSO對臨床上的外傷性腦損傷（TBI）的作用 外傷性腦損傷對人的認知、生理及心理均可產(chǎn)生明顯的影響，并可引起腦細胞在細胞水平和分子水平上的改變。在過去20年，對TBI的病理生理學認識明顯增加，使得這種損傷得以治療。臨床試驗研究證明靜脈使用DMSO對治療嚴重的閉合性腦損傷有其潛在的能力。10個嚴重腦外傷病人在受傷后24h內(nèi)給予靜脈注射28%DMSO治療，顱內(nèi)壓明顯下降。這些病人的顱內(nèi)壓升高范圍在40-130mmHg。3個月治療后，其中7個病人的顱內(nèi)壓平穩(wěn)，2個病人死于原發(fā)創(chuàng)傷，1個病人的病情沒有改善。從以往病例看，這類損傷的病死率約為60%-70%[7]。在另外10個嚴重腦外傷病人給予相同劑量DMSO重復試驗后，研究結(jié)果十分相似。在第二次研究中，給予DMSO治療后，90%的病人顱內(nèi)高壓迅速降低的同時，腦血流灌注壓升高。這一結(jié)果改善了神經(jīng)病變的發(fā)生，80%得到康復的病人體循環(huán)壓力并未受到影響，也未對顱內(nèi)壓產(chǎn)生不良影響。

2.3 DMSO對實驗性腦缺血的作用 在腦缺血缺氧模型中，DMSO增加腦血流量的作用已被證實。通過持久的阻塞小鼠雙側(cè)頸動脈建立腦的低灌注模型，可表現(xiàn)記憶障礙、星狀膠質(zhì)細胞增生及齒狀腦回上環(huán)氧化酶-2陽性神經(jīng)元的損傷[8]。經(jīng)DMSO治療后，小鼠記憶得到恢復，齒狀回神經(jīng)損傷減少，可以推測出DMSO在實驗性腦缺血模型中具有重要的保護作用[9]。在離體狗腦模型實驗中，大腦完全無血液供氧后，恢復給氧的同時給予DMSO可使ATP明顯增加從而使乳酸水平明顯降低，同時，EEG和聽覺能力得到良好恢復。在缺血/缺氧的病理過程中，如中風，使ATP生成增加消耗減少維持這種能量的供需平衡對病情的轉(zhuǎn)化是非常有利的。小鼠大腦中動脈阻塞實驗中，DMSO表現(xiàn)出的神經(jīng)保護作用肯定了DMSO在中風治療中的重要地位。動脈阻塞后1-2h，靜脈給予DMSO（1.5g/kg）就會發(fā)現(xiàn)梗塞面積減小，阻塞前20h給與DMSO就會出現(xiàn)強大的神經(jīng)保護作用。

其他實驗報告也證實了DMSO在局部和全身缺血過程中的這一作用，在小鼠大腦中動脈阻塞后30min給予1.0mlDMSO，阻塞產(chǎn)生的大范圍梗死體積明顯減小[10]。在另一研究中，阻斷雙側(cè)頸動脈5min后給予再灌注，連續(xù)進行5d，建立長爪沙鼠腦缺血模型。然后腹腔給予2.8mmol/kgDMSO治療，CA1神經(jīng)元損傷的程度明顯下降。在小鼠大腦中動脈阻塞實驗中通過MRI觀測機能損傷的程度，證實了DMSO的神經(jīng)保護作用[11]。在小鼠失血性休克模型中給予DMSO 6mg/kg，就可調(diào)節(jié)NF-κB和促進熱休克蛋白的表達，從而減輕小鼠休克的表現(xiàn)，DMSO調(diào)節(jié)失血性休克的機制可能是因它抑制了依賴NF-κB的炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生[12]。2.4 DMSO在脊髓損傷的作用 DMSO已經(jīng)用于實驗性動物脊髓損傷的治療，但還未在大量人群中進行研究。動物實驗研究結(jié)果顯示，嚴重脊髓損傷的動物在2h內(nèi)靜脈注射DMSO就可能會預防癱瘓的發(fā)生。與其他療法相比，如使用類固醇、高壓氧、甘露醇或速尿，DMSO在實驗性脊髓腦損傷中的療效更為顯著。相比之下，DMSO可以更快的恢復感覺中樞功能，并減輕骨髓的損傷、組織腫脹、增強肌張力更早的恢復軀體感覺。其他研究顯示，脊髓損傷后DMSO有保護軸突及其髓鞘的作用，并可以減輕炎癥反應及組織空洞的形成、增加脊髓血流量。近期文獻報告，DMSO在豚鼠脊髓損傷實驗中對軸突膜起到顯著的保護作用[13]。DMSO與1,6-二磷酸果糖（FDP）有協(xié)同作用。FDP是無氧酵解的中間產(chǎn)物，它可恢復長期低灌注狀態(tài)下的紅細胞糖無氧酵解途徑及氧化磷酸化過程。FDP還可以抑制氧自由基、調(diào)節(jié)糖酵解過程、增加細胞和神經(jīng)元的主要能量ATP的產(chǎn)生。在小鼠腦損傷實驗中，聯(lián)合使用DMSO+FDP可以減緩創(chuàng)傷引起的腦水腫進展過程并對缺血引起的腦細胞損傷起到保護及修復作用。正如預期結(jié)果，F(xiàn)DP在防止TBI后常發(fā)生的腦組織能量衰竭中起主要作用，同時，DMSO在通過降低顱內(nèi)壓改善腦血流過程中，阻止過多自由基形成和過多Ca2+進入細胞而發(fā)揮其穩(wěn)定細胞膜的主要作用。雖然單獨使用DMSO治療有一定的神經(jīng)保護作用，但當聯(lián)合DMSO+FDP治療小鼠模型時，組織病理學形態(tài)測定指標顯示皮層和海馬的CA1神經(jīng)元都得到明顯的保護作用。這些研究發(fā)現(xiàn)，DMSO+FDP聯(lián)合使用的協(xié)同作用可以保護小鼠的感覺中樞、大腦神經(jīng)免受損傷，并且是小鼠受到中等或嚴重閉合性腦外傷后存活下來的最大原因[14]。

3 DMSO對記憶障礙的作用

在另一研究中，模擬小鼠雙側(cè)頸動脈阻塞與假阻塞，12周后通過水迷宮試驗分別對兩組小鼠的視覺-空間記憶能力進行測試。14周后，雙側(cè)頸動脈阻塞的小鼠在測試中表現(xiàn)出視覺-空間記憶嚴重減退，此時連續(xù)7d腹腔給予DMSO+FDP，之后再次進行測試。與雙側(cè)頸動脈阻塞而未治療組小鼠相比，54%經(jīng)治療的小鼠記憶得到改善。這一試驗結(jié)果表明，DMSO和FDP的聯(lián)合使用對繼發(fā)于慢性腦灌注不足的視覺-空間記憶障礙有明顯的改善，這種療法在治療阿爾茨海默氏病方面也可以得到相關的應用[15]。

4 DMSO治療中風的作用

前面所提到的試驗性研究使聯(lián)合DMSO和FDP初步用于中風的治療。11個腦缺血發(fā)作持續(xù)12h的病人（平均年齡65歲）靜脈輸入28%DMSO+FDP，每天2次，治療12d；而另一組5個病人（平均年齡63歲）用標準療法治療。然后通過臨床不良反應評估其安全性及耐受性。DMSO+FDP效能可以通過由MRI、缺血部位的磁共振血管造影及神經(jīng)恢復級別測定來評價。這一試驗結(jié)果表明，在聯(lián)合使用DMSO+FDP治療1個月、3個月和6個月后，11個病人中63%表現(xiàn)出明顯的耐受力，神經(jīng)狀況得到改善或明顯改善；與之相比，應用標準療法治療的5個病人中僅20%在第3個月時出現(xiàn)改善的跡象[16]。這表明，聯(lián)合應用DMSO+FDP在較年長者組的病人中顯示出很好的耐受性，并有益于減輕缺血性中風后的神經(jīng)損傷。然而，這種聯(lián)合應用DMSO+FDP降低神經(jīng)損傷的機制還有待于研究。

5 DMSO的毒性

安全性是任何一種臨床藥物最重要的問題之一。DMSO的不良反應相對較弱，它的產(chǎn)生與藥物濃度及給藥方式有關。靜脈輸入40%DMSO溶液或更高濃度后可引起血管內(nèi)溶血從而導致血紅蛋白尿，它是DMSO最易產(chǎn)生的不良反應，盡管這種劑量依賴型的短暫性溶血引發(fā)了血紅蛋白尿，但是腎功能并未受損。溶血的發(fā)生與DMSO引起的紅細胞滲透壓改變有關。靜脈輸入濃度小于30%的DMSO溶液可以避免血管內(nèi)溶血的發(fā)生。然而當輸入高倍稀釋的DMSO時卻出現(xiàn)高血鈉和組織水腫。在嚴重腦外傷病人，10%或更低濃度就可以引發(fā)。這種副作用又可以通過靜脈輸入濃度為25-35%DMSO預防[17]。雖然DMSO的任何使用方法都沒有非常嚴重的副反應，但由肺呼出的分解產(chǎn)物伴有強烈的大蒜味。這種氣味會對雙盲試驗產(chǎn)生嚴重的干擾。

6 結(jié)論

關于DMSO生理學和藥理學的特性和作用還不是完全明確。但是，它的一些藥理學作用在對抗各種組織損傷和分子異常引起的心腦疾病中發(fā)揮著有效的作用。這些特性包括改善血流；抑制過量谷氨酸鹽釋放引起的細胞毒性；限制過量Na+、Ca2+進入細胞；防止組織因子引起的血栓；降低顱內(nèi)壓，組織水腫和炎癥分子的產(chǎn)生；防止血管平滑肌增生和游走引起冠脈，外周血管和腦血管粥樣硬化等?？偟膩碚f，DMSO單獨運用或與其它藥物聯(lián)合作用均能防止病理性改變對心腦的損害，譬如，腦脊髓損傷，中風，記憶障礙和缺血性心臟病。通過哺乳動物模型對DMSO毒性詳細研究所得數(shù)據(jù)表明，根據(jù)臨床已制定的確切濃度給予DMSO是較安全的并且副作用較少。

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