運動、抗壞血酸與骨代謝關(guān)系研究現(xiàn)狀

鄭陸 劉坤 陳曉紅

首都體育學院（北京 100088）

女性骨健康問題是備受全球關(guān)注的社會焦點問題。絕經(jīng)后骨量降低和骨質(zhì)疏松的影響因素、機制及其干預治療手段，一直以來都是生命科學研究中的熱點問題[1]。新近的研究結(jié)果表明，適量運動或補充抗壞血酸都可以有效地改善骨量丟失[2-4]。同時，國內(nèi)外眾多研究結(jié)果以及我們以往的實驗結(jié)果均表明，過量運動可以導致嚴重的骨量降低[5-7]。越來越多的相關(guān)研究顯示，運動與抗壞血酸對骨代謝具有直接的影響[2，8-10]以及調(diào)控作用[3，12，13]。因此，本文就運動、抗壞血酸對骨代謝影響的相關(guān)研究作一綜述。

1 運動對骨量的影響效應(yīng)及其可能機制

1.1 運動對骨量的影響效應(yīng)

研究表明，適宜的運動可以增加對骨骼的機械性刺激，提高骨代謝水平，使生長期骨量增加，提高峰值骨量[2，3]；成年期骨量保持，減少隨年齡增長的骨丟失[14，15]；對中老年人群特別是女性骨骼的影響表現(xiàn)為，延緩骨量丟失的效應(yīng)高于提高骨量的效應(yīng)，預防和改善絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松[8，15-18]，降低骨折風險[19]。

所謂適宜的運動是指適宜的運動方式、強度和持續(xù)時間等要素構(gòu)成的，對人體骨骼具有良好促進作用的運動。不同的運動方式對身體所施加的機械負荷不同，對骨代謝的影響也有明顯差異[4，6，20-23]。眾多研究表明，經(jīng)常參加規(guī)律性的運動，特別是采取抗阻力性、抗重力性和高沖擊性的運動方式，由于骨骼的負載大，能更有效地促進骨量的增加和維持[4，22，24]。動物及人體研究大多顯示，一次適宜的健骨運動的持續(xù)時間應(yīng)在有氧運動范圍內(nèi)，即 30～60分鐘[17，25]。缺乏雌激素的骨骼對于運動更加敏感。規(guī)律的中低強度運動雖然可以延緩人體絕經(jīng)后或大鼠去勢后骨量的生理性降低，但不能完全補償雌激素的作用效果，因為停止運動所保持的骨量又會丟失[26]。同時，保持良好運動狀態(tài)的人群，其骨密度持續(xù)增加[27]。因此，要保持自身骨量，必須長期、持之以恒地進行運動[2，19，28]。

運動強度對骨量的影響報道結(jié)果有很大差異。據(jù)報道，只有運動強度達到某一特定閾值，才能引起骨量的變化[29-31]。一般認為，40%～80%VO2max的低中強度運動能使骨量增加，而如果運動強度超過80%VO2max，反而使骨量減少[6，7，32]。但亦有研究報道，高強度運動促使骨量增加的效果更明顯。高強度運動究竟什么條件下產(chǎn)生負效應(yīng)還不十分清楚，何種強度就是導致負效應(yīng)的強度？大強度運動究竟通過何種機理在影響著骨量及其力學性能，目前還無確切的認識，這些問題均需要進一步的研究予以解答。

1.2 運動對骨量影響效應(yīng)的作用機制

骨量的維持過程是骨形成與骨吸收相互偶聯(lián)的動態(tài)平衡過程。骨量由骨膠原的蓄積和骨鈣的沉積兩大因素所左右，這兩大基本構(gòu)成因素發(fā)生改變，即可出現(xiàn)骨量增加或降低?，F(xiàn)有資料顯示，盡管適量運動對骨量維持的效果頗受關(guān)注，但運動改善骨量的機制則鮮見報道。另一方面，已有研究發(fā)現(xiàn)，女運動員在大負荷運動訓練后，出現(xiàn)月經(jīng)周期紊亂，體內(nèi)雌激素水平降低[33，34]，骨密度下降[35]，甚至產(chǎn)生應(yīng)力性骨折[36，37]。我們前期的動物實驗也發(fā)現(xiàn)，運動負荷過量將導致大鼠下丘腦－垂體－卵巢（hypothalamus-pituitary-ovarian，HPO）軸功能受抑，這種抑制的始動環(huán)節(jié)為下丘腦－垂體，表現(xiàn)為特征性的低促性腺激素和低E2水平，運動性動情周期紊亂，并出現(xiàn)骨密度（bone mineral density，BMD）降低[7]。雖然目前的研究已證實過量運動可能導致骨量降低，但有關(guān)骨量降低的機制仍存在諸多尚待闡明的問題。

綜合已有研究報道結(jié)果，有關(guān)運動對骨代謝影響效應(yīng)的機制可能與以下幾方面有關(guān):（1）機械力的直接刺激:適量運動刺激經(jīng)力學信號轉(zhuǎn)導，促進骨形成，抑制骨吸收。而當機體承載的負荷過大、負荷時間過長時，形成超過閾值的應(yīng)變刺激，通過啟動破骨過程，導致骨小梁數(shù)目、厚度及體積變小，骨小梁分離度大幅增加，因而松質(zhì)骨骨量降低，骨結(jié)構(gòu)出現(xiàn)微損傷[6，38]。骨小梁的基本結(jié)構(gòu)是骨基質(zhì)，骨基質(zhì)的主要構(gòu)成成分是骨膠原，而骨膠原的代謝與抗壞血酸關(guān)系密切[10，39，40]。（2）適量運動能夠有效地改善體內(nèi)的內(nèi)分泌環(huán)境，營造出成骨作用占優(yōu)勢的機體內(nèi)環(huán)境[41，42]。而持續(xù)高強度運動影響和抑制了HPO軸功能，持續(xù)的低雌激素狀態(tài)，能夠干擾正常的骨代謝。并且這種效應(yīng)是由中樞至外周作用的結(jié)果[5，43]。（3）運動對骨代謝的調(diào)控可能是以O(shè)PG/RANK/RANKL系統(tǒng)為核心實現(xiàn)的。RANKL一旦與破骨細胞前體細胞上的RANK結(jié)合，就會刺激前體細胞的分化、成熟，啟動骨吸收過程。OPG具有與RANK競爭性結(jié)合RANKL的作用，即OPG可以阻斷RANKL啟動骨吸收的作用。因此，過量運動導致骨量降低的原因可能是過高的運動強度導致骨代謝相關(guān)細胞因子，特別是OPG/RANK/RANKL系統(tǒng)（骨代謝調(diào)節(jié)軸）為核心的相應(yīng)變化。最終通過調(diào)控破骨細胞的分化、成熟及功能活性，移出骨鈣，吸收破壞骨膠原，實現(xiàn)其骨吸收效應(yīng)[42，44-46]。由于現(xiàn)有的關(guān)于運動對骨代謝影響效應(yīng)的機制研究尚遠不夠深入，更缺乏有關(guān)運動對骨量影響作用中骨膠原含量變化原因的闡釋，影響了骨質(zhì)疏松預防和治療手段研究的深入，也成為制定科學合理健骨運動處方的制約因素。

2 抗壞血酸在骨代謝過程中的重要作用及其可能作用機制

抗壞血酸（ascorbic acid，AA）就是我們所熟知的維生素C。在血液及外周組織中，抗壞血酸是骨發(fā)育、膠原形成、骨纖維蛋白形成、軟骨發(fā)育以及其它骨結(jié)構(gòu)發(fā)育所必需的重要物質(zhì)。據(jù)近年的研究報道，抗壞血酸是骨膠原合成所必需的羥化酶的輔酶，在a多肽鏈合成前膠原的羥基化過程中發(fā)揮重要作用[47]。缺乏抗壞血酸可導致膠原的主要成分羥基脯胺酸（hydroxyproline）和軟骨素硫酸鹽（chondroitinsulfate）減少，使膠原纖維的形成發(fā)生障礙，從而影響骨膠原的形成，干擾骨骼對鈣的正常攝取能力，并由此導致骨組織形成停滯[9，10]。因此，抗壞血酸對骨骼具有重要的保護作用。

臨床報道表明，骨質(zhì)疏松骨折患者具有較低的血清抗壞血酸水平[11]，抗壞血酸缺乏將導致骨量低下和骨質(zhì)疏松的發(fā)生[48，49]，而大量攝入抗壞血酸則可以有效地降低或緩解骨量的丟失[50]?？箟难岬臄z入量與股骨頸BMD顯著相關(guān)[10]。體外RAW264.7細胞培養(yǎng)結(jié)果表明，抗壞血酸抑制RANKL介導的破骨細胞前體細胞分化為成熟的破骨細胞，降低骨吸收陷窩的形成[51]。并抑制松質(zhì)骨骨吸收[12]。據(jù)報道，抗壞血酸作為強有力的介質(zhì)，加強骨髓間充質(zhì)干細胞增殖分化為不同細胞，刺激細胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）的分泌[52，53]。通過促進前成骨細胞的基因表達，加強成骨細胞形成及功能活性，促進膠原的形成[54]。動物實驗表明，即使在骨折愈合過程中，抗壞血酸對骨折的愈合及力學性能亦具有促進作用。血液抗壞血酸水平與形成的骨痂扭力阻力的相關(guān)系數(shù)r=0.525。補充抗壞血酸能夠加強骨折愈合時所形成骨痂的機械阻力，促進愈合，并提高其力學性能[55]。最近的神經(jīng)內(nèi)分泌研究表明，抗壞血酸可以通過調(diào)制TNFα的分解，防止FSHβ導致的性激素缺乏性骨丟失[56]。可見，抗壞血酸對骨膠原代謝的影響是多方位的。

綜合以往的研究結(jié)果，抗壞血酸對骨代謝的影響作用機制可以歸納為下述幾方面:（1）促進骨膠原的形成[9，10]，使骨骼對鈣具有正常的攝取能力，以保持骨量穩(wěn)定。（2）作為一種抗氧化劑，減少氧化應(yīng)激，對抗炎癥反應(yīng)導致的骨吸收及骨鈣流失[56]。（3）抑制RANKL介導的破骨細胞前體細胞分化為成熟的破骨細胞，抑制骨吸收[2]。增強成骨細胞活性，促進骨形成。

3 運動效應(yīng)下抗壞血酸對骨代謝的重要作用及其可能作用機制

以往有研究推測，抗壞血酸可能作為一種抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，阻止下丘腦LHRH的釋放[57]。但是，作為腦內(nèi)最重要的抗氧化劑和神經(jīng)調(diào)質(zhì)，與大運動負荷后腦內(nèi)抗氧化能力下降，以及過量運動導致的下丘腦谷氨酸變化存在一定聯(lián)系[58]。一方面，抗壞血酸作為腦內(nèi)儲量最多的小分子抗氧化劑，在大運動負荷導致的腦內(nèi)氧化應(yīng)激過程中必然被大量消耗，從而引起腦內(nèi)抗壞血酸含量下降。另一方面，抗壞血酸作為神經(jīng)調(diào)質(zhì)與腦內(nèi)重要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)——谷氨酸之間存在非常密切的異向交換關(guān)系，即當谷氨酸作為神經(jīng)遞質(zhì)被釋放到突觸間隙發(fā)揮其生物學效應(yīng)后，被重吸收回突觸前神經(jīng)元時，會置換出相應(yīng)比例的抗壞血酸進入突觸間隙[59]。根據(jù)以往的研究結(jié)果，過量運動可以導致下丘腦谷氨酸釋放量減少、GnRH的轉(zhuǎn)錄功能降低，并相應(yīng)導致HPO軸功能抑制?？梢?，下丘腦抗壞血酸水平在過量運動后可能產(chǎn)生變化，并且與HPO軸功能紊亂有關(guān)，這或許成為過量運動致骨量降低的中樞機制之一，其具體作用效應(yīng)及環(huán)節(jié)尚需進一步研究予以確定。

BMD作為評價骨量多少的“金標準”被臨床廣泛采納。值得一提的是，BMD描述的是骨的礦物質(zhì)含量，也就是鈣沉積量的多少，而鈣鹽的沉積需要以骨膠原蛋白作為依附。因此，骨膠原量的改變是決定骨量的關(guān)鍵和基礎(chǔ)，而作為骨膠原羥化酶的輔酶，抗壞血酸活性及量的變化將直接決定著骨膠原的合成速率。這或許正是運動影響骨膠原代謝的外周作用機制和途徑之一。由此可見，若能夠及時監(jiān)控運動影響下抗壞血酸的實時動態(tài)變化，即可實時掌握骨膠原的代謝狀況。一方面，有助于闡釋運動健骨效應(yīng)或過量運動致骨量降低時，抗壞血酸的外周作用機制；另一方面，便于臨床上相關(guān)藥物的及時補充或調(diào)整，減少用藥的盲目性。

隨著抗壞血酸檢測手段的不斷改進，近年來利用腦內(nèi)及血液微透析技術(shù)和在線電化學檢測技術(shù)，使得在活體動物體內(nèi)觀察抗壞血酸變化成為可能[11]。目前該項技術(shù)日臻成熟，從而為深入研究女性絕經(jīng)期骨質(zhì)疏松與相關(guān)神經(jīng)內(nèi)分泌因素的作用關(guān)系提供了必要的技術(shù)保證，使研究者有希望利用該技術(shù)，實時動態(tài)地觀察體內(nèi)抗壞血酸變化與骨質(zhì)疏松癥狀之間的聯(lián)系。

綜上所述，適量及過量運動致骨量變化過程中的骨膠原代謝機制、神經(jīng)內(nèi)分泌機制，都可能與體內(nèi)抗壞血酸的變化息息相關(guān)，也就是說，抗壞血酸對骨代謝的影響，可能通過中樞及外周的雙重作用實現(xiàn)。在此過程中，抗壞血酸變化的特點、規(guī)律、作用途徑及確切機制等關(guān)鍵問題，亟待進一步的研究予以解答。而該類相關(guān)研究，對于深入理解骨量降低的發(fā)病機制，尋求有效的預防及治療手段，豐富骨質(zhì)疏松病理機制理論，提高健身運動的科學合理性，均具有極其重要的意義。

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