藥物對不同品種犬的影響

尋欣國 李 冰

藥物對不同品種犬的影響

尋欣國 李 冰

美國的一項研究顯示，牧羊犬可能對20種普遍使用的藥物呈過敏反應，受影響的犬擁有一種名為MDR1的突變基因，使犬對抗生素、抗癌藥物、類固醇、心臟病藥物等產(chǎn)生致命的敏感反應。

加州大學戴維斯分校的馬克納夫教授的研究小組對4,000個純種犬樣本進行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)多種犬也擁有MDR1基因，與牧羊犬有“親戚”關系。研究人員發(fā)現(xiàn)在牧羊犬樣本中，有54.6%擁有MDR1基因，但41.6%長毛惠比特犬、25.9%澳洲牧羊犬、17.9%Silken Windhound，以及少部分澳洲牧羊犬、古代英國牧羊犬和雪特蘭牧羊狗亦擁有這種突變基因。

研究人員認為，許多種牧羊犬都帶有相同的突變基因，可能是在人類嚴格控制犬的純種繁殖時期之前，最早犬可能依照地域和工作方式而存在區(qū)域性的差別。犬的育種首先針對包括柯利牧羊犬、老英國牧羊犬、喜樂蒂牧羊犬等進行，在不同區(qū)域，出現(xiàn)不同品種。飼主常同時使用不同的犬品種，其之間產(chǎn)生基因分享的結(jié)果。而現(xiàn)今雜交育種的進行，如Silken Windhound獵犬，其經(jīng)由包括長毛惠比特犬等雜交而得，使此獵犬也帶有MDR1突變基因。

柯利牧羊犬、長毛惠比特犬和老英國牧羊犬可能比外表看來更加關系密切。通過分析柯利牧羊犬（Collies）的變異基因發(fā)現(xiàn)，包括柯利牧羊犬、長毛惠比特犬和許多其它牧羊犬及部分獵犬等，具有“親戚”關系，都可追溯至十九世紀七十年代（1870年代）居住于英格蘭的單一祖先。

華盛頓州立大學的獸醫(yī)學院獸醫(yī)藥理學家卡特里娜米利（Katrina Mealey）致力于研究不同的犬品種對共同的藥物如何作出反應。正如犬的遺傳基因可以使某品種的犬易患某些健康問題，例如，狼犬的髖關節(jié)問題，拳師犬的癌癥、發(fā)育異常等，它也可能影響到犬對藥物的反應能力。通過研究，米利指出，“不同的犬品種對不同的藥物有不同的反應”，你測試的藥物在比格犬它可能是良好的，但同一種藥物施于牧羊犬可能會致命。

米利發(fā)現(xiàn)，放牧犬品種有攜帶對通常無害的藥物會導致致命的突變基因的高風險。她發(fā)現(xiàn)，四分之三的柯利犬品種和高達10%的其它放牧犬品種，如放牧的喜樂蒂牧羊犬和澳大利亞牧羊犬，攜帶導致蛋白質(zhì)泵出細胞內(nèi)藥物的能力失效的突變基因。隨著蛋白質(zhì)的突變形式，藥物在細胞內(nèi)累積，最終達到中毒水平。

這個問題首先表現(xiàn)對最主要預防犬惡（心）絲蟲的伊維菌素的不良反應，但它也廣泛涉及其它的藥物和化學品。伊維菌素，被標記為對屬于哺乳動物的寵物犬是安全的。米利表明，事實并非如此，它對于具有正常形式的蛋白質(zhì)泵的犬是安全的，但對于攜帶突變基因形式的犬，它是一個殺手。

伊維菌素來源于阿維菌素的一種衍生物，是阿維鏈霉菌發(fā)酵產(chǎn)生的半合成大環(huán)內(nèi)酯類抗寄生蟲藥，對體內(nèi)外寄生蟲特別是某些線蟲（圓蟲）類和節(jié)肢動物類具有良好的驅(qū)殺作用。通過與線蟲及節(jié)肢動物神經(jīng)細胞或肌肉細胞中谷氨酸為閥門的氯離子通道的高親和力結(jié)合，導致細胞膜對氯離子通透性增加，使蟲體抑制性遞質(zhì)γ-氨基丁酸的釋放隨之增加。γ-氨基丁酸能作用于突觸前神經(jīng)末梢，引起神經(jīng)細胞或肌肉細胞的超極化，減少興奮性遞質(zhì)釋放，從而阻斷神經(jīng)信號傳遞，使肌細胞失去收縮能力，進而導致蟲體神經(jīng)系統(tǒng)麻痹而死亡。哺乳動物的外周神經(jīng)遞質(zhì)為乙酰膽堿，無γ-氨基丁酸參與外周神經(jīng)的傳遞，γ-氨基能神經(jīng)元僅出現(xiàn)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)，而伊維菌素是大分子，不易透過血腦屏障，所以哺乳動物不易受影響。這一點與青霉素僅干擾構(gòu)成細胞壁的一種重要組分的合成，從而有效地殺死細菌，而哺乳類動物細胞中不存在這種組分，因而對哺乳類動物細胞的合成沒有影響具有異曲同工之妙。但臨床中由于使用劑量的不合理以及某些品種如柯利血統(tǒng)犬自身基因突變以及柯利犬因為血腦屏障發(fā)育不完善，藥物得以進入腦細胞等原因?qū)е聲r有中毒發(fā)生。

多數(shù)柯利犬具有多元抗藥性基因（MDR1）突變。該基因編碼P-糖蛋白，P-糖蛋白具有從腦中泵出許多藥物和毒素的作用。具有突變基因犬不能合成P-糖蛋白，無法將藥物泵出腦，導致伊維菌素在腦部蓄積，當達到中毒量，就可引起神經(jīng)學異常，以至中毒死亡。

研究顯示，美國大約每4只柯利犬就有3只具有突變MDR1基因，而法國和澳大利亞情況與此相當，所以估計世界各地的柯利犬情況也相似。MDR1基因突變也見于雪特蘭牧羊犬、澳大利亞牧羊犬、古代英國牧羊犬、德國牧羊犬、邊境牧羊犬、長毛惠比特犬及這些品種的雜交犬。伊維菌素易感性與性別、柯利犬眼睛畸形以及被毛類型無關。

有許多類型的藥物據(jù)報道能引起柯利犬中毒，從止瀉藥如洛哌丁胺到抗寄生蟲藥及化療藥。隨著研究的深入將有更多的易感藥物被發(fā)現(xiàn)。具有MDR1基因突變?nèi)囊赘兴幬镞€包括：洛哌丁胺、多柔比星、長春堿、環(huán)孢霉素、地高辛、乙酰丙嗪、布托啡諾等。

在臨床試驗中，正常的柯利牧羊犬給予標準劑量的止瀉藥Imodium表現(xiàn)的不錯?？墒墙o予帶有突變基因的柯利犬，開始搖搖擺擺、然后變得昏睡不醒。犬將經(jīng)歷嚴重的神經(jīng)問題，最后被這種不良藥物反應無痛致死（安樂死）。

米利正在找尋，在人類中，涉及有關所有藥物利用一半的（部分的）產(chǎn)生代謝變化的一種酶的突變形式。她希望得到至少25個互不相干的犬品種的DNA樣本（每一個都是被AKC和UKC俱樂部承認或認證的150種犬品種的一種）。捐助犬無須向這些組織注冊，但是他們必須有一個AKC或UKC的 “小犬號”，研究人員可以利用來確認其5代祖先。米利說：“我們只需要知道，他們是純種，他們與研究中的其它的犬不相關。我們不希望找到一個家庭問題，而不是一個品種的問題?！?/p>

現(xiàn)在有關的藥物反應的一些關鍵蛋白已經(jīng)確定。例如，人類有一個泵蛋白類似牧羊犬的蛋白質(zhì)。一個有這種蛋白或突變形式的藥物代謝酶的人會遇到很多的處理多種不同藥物的問題。

華盛頓州立大學現(xiàn)已研究出了多元抗藥性基因的診斷方法，從而取代避免給易感犬使用伊維菌素。獸醫(yī)可以通過檢測判斷犬是否具有突變基因，以判斷藥物是否可以使用，避免犬發(fā)生中毒。

雖然，伊維菌素驅(qū)絳蟲效果非常好，但副作用也比較大，僅限于成犬嚴格按照使用量使用?？吕?（柯利犬包括蘇格蘭牧羊犬、喜樂帝牧羊犬、邊境牧羊犬等等）。臨床上治療犬疥螨病時應用1%伊維菌素5～7天注射一次，每次劑量按200～600ug/kg體重計算。當犬感染蠕形螨時使用劑量是疥螨病的三倍。但是當一些純種和雜種的柯利牧羊犬患有螨病時，若使用伊維菌素的劑量超過50ug/kg，則會出現(xiàn)不良反應。當劑量再超過200ug/kg時，會出現(xiàn)一些特異性反應，臨床中柯利血統(tǒng)犬伊維菌素中毒現(xiàn)象比較常見，實驗證明犬最大耐受量為500ug/kg體重，蘇格蘭牧羊犬皮下注射0.1～0.2mg/kg體重，即會出現(xiàn)中毒反應。嚴重者在給藥4小時后即可發(fā)生。中毒犬只主要表現(xiàn)為呼吸抑制及中樞神經(jīng)抑制癥狀。先期表現(xiàn)為呻吟，流誕，步態(tài)蹣跚，繼而出現(xiàn)全身震顫性痙攣，頭后仰、脖頸與四肢痙攣，舌麻痹伸出口外，舌面干裂，眼球完全被第三眼瞼覆蓋。后期呼吸快而淺表，心音弱而心率緩慢，血壓及體溫下降，四肢及耳端變冷，聽覺、痛覺、關節(jié)反射及腸蠕動音消失，最后死亡。

由于伊（阿）維菌素沒有特效解毒藥，治療主要以催吐、瀉下、吸附或利尿為主，以減少藥物的吸收和加速藥物的排泄。主要采取對癥治療及液體支持療法。靜脈和經(jīng)口給予營養(yǎng)及預防褥瘡發(fā)生是對癥治療和支持療法的目的。印防己毒素可能是特效解毒藥，一些報道采用該藥治療伊維菌素中毒，以每分鐘1毫克速度靜脈輸注8分鐘。印防己毒素是有效的γ-氨基丁酸拮抗劑，能增加中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元的興奮性。但印防己毒素安全劑量范圍很窄，并不是伊維菌素中毒的理想解毒藥。

也可采用毒扁豆堿治療犬伊維菌素中毒，它是不帶電的乙酰膽堿酯酶可逆抑制劑，能穿透血腦屏障。毒扁豆堿對昏迷動物有一定的作用，這可能是由于受影響的神經(jīng)元內(nèi)乙酰膽堿濃度增加的緣故?；杳詣游锟赡艹霈F(xiàn)短暫的興奮性增加。對獸醫(yī)來說該藥的優(yōu)點在于：確診伊維菌素中毒，可治療更嚴重的病例并給動物主人以希望。

伊維菌素還會影響犬只的繁殖，母犬會出現(xiàn)死胎、畸形、流產(chǎn)，公犬會導致精子活性降低，建議使用過伊維菌素的犬只半年內(nèi)不要進行繁殖。

（作者單位：公安部南京警犬研究所，210012）

（編輯：李 冰）