變應(yīng)性鼻炎患者皮下特異免疫治療療效觀察及安全性評(píng)價(jià)

林志斌 李添應(yīng) 陳 冬

變應(yīng)性鼻炎是特應(yīng)性個(gè)體接觸致敏原后由IgE介導(dǎo)的介質(zhì)(主要是組胺)釋放、并有多種免疫活性細(xì)胞和細(xì)胞因子等參與的鼻黏膜慢性炎性反應(yīng)性疾病。其雖不是嚴(yán)重性疾病，但反復(fù)發(fā)作性影響患者正常的工作生活，對(duì)患者的心理造成巨大的影響[1,2]。近年來，中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院耳鼻咽喉科醫(yī)院變態(tài)反應(yīng)?？茖?duì)變應(yīng)性鼻炎患者，應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)化變應(yīng)原疫苗（購(gòu)自德國(guó)，默克集團(tuán)公司）進(jìn)行皮下特異性免疫治療（subcutaneous immunotherapy，SCIT）。本研究回顧并分析2006年2月至2009年12月中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院耳鼻咽喉科醫(yī)院變態(tài)反應(yīng)科收治的93例變應(yīng)性鼻炎患者的臨床資料，觀察其療效，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院耳鼻咽喉科醫(yī)院收治的變應(yīng)性鼻炎患者62例為治療組，所有患者診斷均符合1997年中華醫(yī)學(xué)會(huì)耳鼻咽喉科學(xué)分會(huì)修訂的關(guān)于變應(yīng)性鼻炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]。其中男性36例，女性26例；年齡8～43（28.5±2.3）歲；病程1.5～6.5年；其中合并哮喘者12例，合并變應(yīng)性結(jié)膜炎16例；無合并鼻息肉、鼻竇炎等鼻病者。選取同時(shí)期中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院耳鼻咽喉科醫(yī)院收治的不愿進(jìn)行免疫治療的變應(yīng)性鼻炎患者31例作為對(duì)照組，其中男性18例，性13例；年齡9～42（26.3±3.5）歲；病程1.5～7.0年；其中合并哮喘者8例，合并變應(yīng)性結(jié)膜炎6例；無合并鼻息肉、鼻竇炎等鼻病者。兩組患者在性別、年齡、病程及病情輕重等比較，P＞0.05，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

1.2 治療方法

治療組患者首先用皮試的方法檢測(cè)特異性變應(yīng)原，采用的皮膚點(diǎn)刺試劑盒（購(gòu)自浙江，我物公司）進(jìn)行皮膚試驗(yàn)?；颊呤直鄯潘?，選擇前臂掌側(cè)皮膚進(jìn)行皮試。常規(guī)酒精消毒，每次用吸管吸一滴試液滴在皮膚上，相鄰部位距離4cm處，用點(diǎn)刺針垂直通過滴在皮膚的試液，輕快地刺入皮膚，盡可能不刺出血，以生理鹽水做陰性對(duì)照，組胺液做陽性對(duì)照，點(diǎn)刺15～20min 后觀察檢查結(jié)果。其次檢測(cè)血清特異性IgE，將待測(cè)的血清，加入包被有變應(yīng)原的ImmunoCAP（新型的固相載體——變應(yīng)原包被活化親水性溴化氰多聚物膠囊）中，37℃孵育后，形成sIgE-固相載體-變應(yīng)原復(fù)合物，洗去未結(jié)合的血清，再加入β-半乳糖苷酶標(biāo)記的抗sIgE抗體，繼續(xù)孵育后再次沖洗，加入底物4-甲基傘桂β-半乳糖苷酶（具有熒光機(jī)制的發(fā)光液），產(chǎn)生酶催化熒光產(chǎn)物，最后以終止液終止反應(yīng)，內(nèi)置熒光計(jì)數(shù)儀讀取熒光值，根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)曲線計(jì)算出血清sIgE含量，上述過程由UniCAP-100E全自動(dòng)免疫熒光定量分析系統(tǒng)自動(dòng)完成，儀器和試劑均為瑞典Pharmacia公司產(chǎn)品。

治療組患者應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)化變應(yīng)原疫苗（購(gòu)自德國(guó)，默克集團(tuán)公司）進(jìn)行皮下特異性免疫治療，對(duì)照組患者在治療過程中均針對(duì)癥狀進(jìn)行用藥，具體治療方案參照ARIA指南進(jìn)行。所有患者均堅(jiān)持治療并觀察2～3年的時(shí)間。

免疫治療基礎(chǔ)療程分兩個(gè)階段即初始階段和維持階段。初始階段有0、1、2、3四個(gè)濃度級(jí)別，每級(jí)濃度相差10倍，即0級(jí)濃度含5TU/mL，3級(jí)濃度含5000TU/mL。初始治療階段從0級(jí)的0.05mL開始，在兩側(cè)上臂皮下輪換注射，每1～2周注射一次，每次增加0.10～0.20mL，逐漸加大劑量，最大劑量為1.00mL。1、2、3級(jí)的注射方法基本同0級(jí)；但3級(jí)濃度要根據(jù)患者的年齡及注射后的反應(yīng)確定最大劑量，一般為0.5～1.00mL。維持階段用4～6瓶3級(jí)濃度的制劑，每4～6周注射1次，方法基本同3級(jí)?；A(chǔ)療程一般為2～3年。

表1 兩組患者治療效果比較[n（%）]

表2 兩組患者治療前后血清細(xì)胞因子的變化（±s，pg/mL）

表2 兩組患者治療前后血清細(xì)胞因子的變化（±s，pg/mL）

與對(duì)照組治療前比較，△P＞0.05，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性；與治療前及對(duì)照組治療后比較，*P＜0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義

組別 病例數(shù) IL-2 IL-4 IL-5 IFN-γ治療組 治療前 62 68.5±10.8△ 276.5±52.3 975.6±139.5△ 65.4±6.8△治療后 62 73.6±11.2* 102.5±18.6* 598.7±112.6* 82.6±4.6*對(duì)照組 治療前 31 67.5±9.5 268.3±51.8 963.4±140.5△ 64.8±7.2治療后 31 69.8±10.6 168.5±23.6 852.3±120.6* 68.6±6.5

1.3 觀察指標(biāo)及療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

所有患者均在入組時(shí)及療程結(jié)束后測(cè)血清細(xì)胞因子以觀察免疫系統(tǒng)的改善情況；評(píng)價(jià)治療后癥狀的改善情況；在每次注射后0.5h內(nèi)觀察并記錄患者不良反應(yīng)的發(fā)生的情況，對(duì)于0.5h后出現(xiàn)的不良反應(yīng)由患者及家屬反饋并進(jìn)行記錄。

療效的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)按照1997年的?？跇?biāo)準(zhǔn)[1]制定：顯效，臨床癥狀明顯緩解或消失，改善率≥51%，基本無需對(duì)癥用藥；有效，癥狀部分緩解，改善率為50%～21%，對(duì)癥用藥量減少；無效，癥狀無緩解或加重，改善率≤20%，仍需對(duì)癥用藥。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s) 表示，采用t檢驗(yàn)、秩和檢驗(yàn)、方差分析及q檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者治療效果比較

結(jié)果見表1。

由表1可知，治療組總有效率（顯效率+有效率）為77.4%，對(duì)照組為58.1%，二者比較，P＜0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療組的療效明顯優(yōu)于對(duì)照組。

2.2 兩組患者治療前后血清細(xì)胞因子的變化

結(jié)果見表2。

由表2可知，治療前兩組患者血清免疫學(xué)指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性；治療后，治療組血清細(xì)胞因子的改善情況明顯優(yōu)于對(duì)照組，說明特異免疫治療療效可靠。

3 討 論

變應(yīng)性鼻炎是由IgE介導(dǎo)的速發(fā)型變態(tài)反應(yīng)性疾病，其發(fā)病與T淋巴細(xì)胞亞群功能異常以及機(jī)體免疫調(diào)控功能失調(diào)有關(guān)。目前，特異性免疫治療被世界衛(wèi)生組織（WHO）認(rèn)為是惟一的變應(yīng)性疾病病因治療方法，亦是惟一可能終止變應(yīng)性疾病進(jìn)程的治療方法[2]。其可能的機(jī)制為通過抑制Th2型細(xì)胞因子分泌的同時(shí)，增加Th1型細(xì)胞因子的分泌功能，使Th1 與Th2達(dá)到正常的平衡狀態(tài)，抑制IgE的合成[3,4]。IL-4、IL-5主要反應(yīng)Th2細(xì)胞的表達(dá)；IL-2、IFN-γ是Th1的代表因子。

本研究應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)化變應(yīng)原疫苗對(duì)變應(yīng)性鼻炎患者進(jìn)行皮下特異性免疫治療，治療組總有效率為77.4%，對(duì)照組為58.1%，治療組的療效明顯優(yōu)于對(duì)照組。且檢測(cè)兩組患者治療前后血清細(xì)胞因子IL-2、IL-4、IL-5、IFN-γ的水平，治療前兩組患者血清免疫學(xué)指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療后，治療組血清細(xì)胞因子的改善情況明顯優(yōu)于治療前及對(duì)照組，結(jié)果表明，應(yīng)用皮下特異性免疫治療方法治療變應(yīng)性鼻炎療效可靠，且免疫治療可以在一定程度上改善機(jī)體的免疫功能，從而發(fā)揮其對(duì)本病的治療作用。在治療過程中，仍有一定的不良反應(yīng)發(fā)生，但多為局部的中等或輕微的不良反應(yīng)，多發(fā)生在治療之初及濃度劑量升級(jí)時(shí)（特別是高濃度、高劑量），在治療時(shí)應(yīng)引起醫(yī)務(wù)人員高度重視，這可能與患者的體質(zhì)有關(guān)，且經(jīng)過對(duì)癥處理及調(diào)整濃度劑量，患者均好轉(zhuǎn)，未對(duì)后繼治療產(chǎn)生影響。臨床治療中還體會(huì)到，特別是合并有哮喘等其它變應(yīng)性疾病患者，要密切觀察注射前后患者的呼吸道反應(yīng)情況，并進(jìn)行峰流速測(cè)定，這種不良反應(yīng)多可以避免。

綜上所述，應(yīng)用皮下特異性免疫治療的方法治療變應(yīng)性鼻炎，方法安全，療效可靠，是治療本病的有效方法之一。

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