鹽酸頭孢吡肟合成路線圖解

王志賢，張海波，陳言德

（揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司泰州新藥研究院，江蘇泰州 225321）

鹽酸頭孢吡肟（cefepine hydrochloride，1），化學(xué)名為 1-{[（6R，7R）-7-[（2Z）-（2-氨基-4-噻唑基）（甲氧亞氨基）乙酰胺基]-2-羧基-8-氧化-5-硫雜-1-氮基二環(huán)[4，2，0]-辛-2-烯-3-基}甲基吡咯烷鎓氯鹽酸鹽，是由美國(guó)布邁-施貴寶公司研制的第四代注射用頭孢菌素，1993年于瑞典首次上市。本品對(duì)革蘭陰性菌，特別是大腸埃希菌、綠銅假單胞菌具有良好的抗菌活性[1]。本文綜述了鹽酸頭孢吡肟（1）的合成路線，按起始原料不同有兩條路線：

1 合成路線圖解

1.1 以3-氯代甲基頭孢菌素為起始原料的合成路線

1.1.1 化合物 5[2-3]與 3-氯代甲基頭孢菌素（6）縮合得 7[4]，7與NaI發(fā)生置換反應(yīng)得8，8與NMP烷基化后得9[5]，9去保護(hù)、成鹽后得1[5]（圖1）。9也可由8與吡咯烷反應(yīng)得10，10與碘甲烷絡(luò)合得 9[5]；或8經(jīng)與m-CPBA反應(yīng)得 11，11與NMP烷基化得12，12與碘化鉀在酰氯下絡(luò)合得9。

1.1.2 保護(hù)了羧基的3-氯代甲基頭孢菌素（13）用苯甲醛保護(hù)胺基得14，14與NaI發(fā)生置換反應(yīng)得15，15與NMP經(jīng)烷基化反應(yīng)后得16[5]或14直接與NMP縮合得16，16經(jīng)甲酸水解、去保護(hù)得到2[6]，2與活性酯反應(yīng)得1，共有3種路線（圖2）：①2與苯并三唑活性酯11縮合、成鹽得1[5]；②2與已有工業(yè)產(chǎn)品的 MAEM（12）經(jīng)縮合、成鹽得 1[7]；③2與 2-甲氧亞氨基-2-（2-氨基-4-噻唑基）-（Z）-乙酸二乙基磷?；钚怎?13縮合，成鹽得1[8]。

1.2 以7-氨基-3-乙酰甲氧基-頭孢-3-烯-4-羧酸 （7-ACA）為起始原料的合成路線

1.2.1 化合物7-ACA用三甲基碘硅烷（TMSI）或六甲基二硅胺（HMDS）做硅烷化試劑在不同的溶劑中保護(hù)羧基和氨基，引入碘后得到17，17與NMP烷基反應(yīng)得到21，21經(jīng)甲醇水解、去保護(hù)得 2[7，9，10]，同“1.1.2”法得 1（圖 2）。 以上不同溶劑為，①使用三氟三氯甲烷作為溶劑[8]；②使用氟利昴類溶劑[10]；③使用環(huán)烷烴作為溶劑[10]；④使用二氯甲烷作為溶劑[12]。

1.2.2 化合物7-ACA用BSTFA/MSTFA或TMS/HMDS保護(hù)羧基和氨基，引入碘后和NMP經(jīng)烷基化反應(yīng)得22，22與23發(fā)生縮合、去保護(hù)、成鹽后得1[12]；或22與24縮合、水解得1（圖3）。

1.2.3 保護(hù)了羧基和氨基的7-ACA在PCl5中氯化得25，25與NaI經(jīng)置換反應(yīng)后得26，26與NMP經(jīng)烷基化反應(yīng)后得27，27脫酰得2，2與活性酯5縮合得29，29經(jīng)去保護(hù)、成鹽后得 1[4]（圖 3）。

2 討論

第四代注射用頭孢菌素鹽酸頭孢吡肟因其用途廣泛，在療效方面較突出，對(duì)其進(jìn)行合成改進(jìn)的文獻(xiàn)報(bào)道較多，本文對(duì)其合成路線進(jìn)行了歸納總結(jié)，主要是以3-氯代甲基頭孢菌素或7-氨基-3-乙酰甲氧基-頭孢-3-烯-4-羧酸（7-ACA）為起始原料有2條合成路線，兩種方法各有優(yōu)勢(shì)，在生產(chǎn)中可根據(jù)實(shí)際情況來(lái)選擇適合的路線。

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