圍絕經期婦女性激素補充療法

楊 芬

圍絕經期婦女性激素補充療法

楊 芬

三明職業(yè)技術學院

性激素補充療法（hormonereplacementtherapy,HRT）多年來一直是婦科內分泌學探討的熱點問題。綜述近年公開發(fā)表的國內期刊、文獻，普遍肯定HRT作為緩解癥狀和預防疾病的手段，尤其對提高絕經后婦女的生活質量非常重要。HRT是目前不可替代的治療婦女圍絕經期綜合癥的最有效的治療方法，因此HRT的安全性也倍受關注，陰道出血是病人最關心的問題和退出治療的主要原因。HRT更應是一種醫(yī)療措施，而不能作為所有絕經后婦女的一種常規(guī)保健措施，應用時嚴格掌握適應證，除外禁忌證，在適宜人群中進行有效評估、全程監(jiān)測是提高HRT安全性的重要手段。

HRT 圍絕經期綜合癥 安全性

隨著科學技術的發(fā)展，人類的生存周期逐漸延長，全球都面臨著人口老齡化的問題。人的機體是一個有機結合的整體。隨著女性的年齡增長，性腺卵巢也是從激活、旺盛逐漸走向衰退。圍絕經期就是指從卵巢的功能衰退至絕經后的1年，通常開始于40歲，歷時10年至20年，其間由于卵巢功能的衰退，體內雌激素水平逐漸下降，最終導致絕經。作為雌激素的靶組織，泌尿生殖系統(tǒng)、心血管以及骨骼（尤其是長骨）會發(fā)生一系列的臨床改變：主要有泌尿系感染、陰道干燥或陰道炎、子宮脫垂、心血管疾病的發(fā)生，以及陣發(fā)潮熱、煩躁、心理異常等，稱之為圍絕經期綜合癥[1]。

圍絕經期綜合征以往稱更年期綜合征，國內外文獻統(tǒng)計報道，在絕經前后的一般時間，90%的婦女都有輕重不等的圍絕經期綜合征的表現，其癥狀程度不一，有個體差異，受社會環(huán)境及個性特征等因素影響。絕大多數婦女通過自身調節(jié)及適宜的保健服務都能適應并順利渡過。但有10%~15%婦女癥狀較嚴重，可能影響正常的生活及工作。性激素補充療法（hormonereplacementtherapy,HRT）作為緩解癥狀和預防疾病的手段，可以治療圍絕經期綜合癥，提高絕經后婦女的生活質量[1-2]。

性激素補充療法——給予缺乏卵巢激素的婦女適當的性激素，以緩解因卵巢功能低下而產生的臨床癥狀，并改善因其帶來的健康問題。所謂的卵巢激素，包含雌激素、孕激素和雄激素。但由于雌、孕激素的下降對人體產生的影響明顯，因此，在治療中主要補充的是雌激素和孕激素，其目的簡單的說有兩個：一是改善目前產生的癥狀，二是預防遠期將要出現的癥狀[3-4]。

1 性激素補充療法的基本情況

自美國惠氏公司在上世紀40年代成功地生產出第一個天然雌激素藥物“倍美力”后，性激素補充療法就在全球被廣泛用于改善婦女圍絕經期綜合征，至今已有60多年安全使用的歷史。國內應用約20余年，其應用范圍與方法在不斷修正與完善中，為了能科學、合理、規(guī)范地使用激素替代治療，2003年中華醫(yī)學會婦產科分會絕經學組制定了《絕經相關的性激素補充療法應用指南》。該《指南》建議，更年期婦女在出現絕經相關癥狀時盡早使用激素替代療法，以有效緩解癥狀，預防骨質疏松，延緩衰老，提高生活質量，同時減少風險。不少國內、外專家也指出激素替代療法仍然是目前不可替代的治療婦女圍絕經期綜合癥的最有效的治療方法[5]。

HRT應是一種醫(yī)療措施，而不能作為所有絕經后婦女的一種常規(guī)保健措施。應用時應該嚴格掌握適應證，除外禁忌證，只有符合適應證的婦女才考慮該療法。目前大多認為HRT對絕經婦女保健的有利之處主要有以下幾個方面：對圍絕經期的月經失調有調節(jié)作用；緩解血管運動功能不穩(wěn)定癥狀；減少絕經后骨量的迅速丟失；降低缺血性心血管疾病危險性及病死率；減少老年性癡呆發(fā)生率等等[6-8]。

HRT需要持續(xù)多長時間，目前尚無定論。如用于緩解雌激素低下相關癥狀，可短期使用，通常1～2年，但停藥后可能再次出現癥狀，需要重新評估后再決定是否繼續(xù)用藥。如用于退化性疾病的預防，需長期使用，一般應堅持5~10年以上，甚至終生。最近的資料顯示：HRT應用4年以內是安全的。隨診是增加HRT依從性與安全性的重要步驟，定期的隨診可及時發(fā)現與藥物相關的副作用，解除患者思想中的顧慮，并且對療效的觀察很重要[9-11]。

2 HRT的臨床應用

2.1 制劑、劑量與給藥途徑

2.1.1雌激素

天然制劑口服給藥的有聯結雌激素（倍美力）0.625mg/d，戊酸雌二醇或微?；贫?~2mg/d。乙炔雌二醇5~20μg/d，在體內滅活慢，對肝臟影響較大，國外已不用于HRT。國產制劑有尼爾雌醇1~2mg/2周[12-13]。

經皮膚制劑有愛斯妥凝膠（含天然Oestroge），每日涂抹1.25~2.50g（含雌二醇0.75~1.50mg）；雌二醇貼劑（國內為伊爾貼片）每3.5~7天更換1貼。雌二醇經皮透入體內，劑量為50~100mg／d。皮下埋植雌二醇：含雌二醇50mg，定期更換。經陰道制劑，國外有雌三醇栓劑，每日0.5mg，吸收完全，適用于以陰道癥狀為主訴患者[14-16]。

2.1.2孕激素

天然孕激素，有微?；型ò茬魈梗咳談┝繛?00~300mg，每月10~12天，或100mg連續(xù)服用可有效保護內膜。不抑制HDL-C水平，不引起水潴留癥狀。

合成孕激素有19去甲基睪酮衍生物如醋炔諾酮1mg/d，18甲基炔諾酮0.15mg/d；17a羥孕酮衍生物和安宮黃體酮5~10mg/d，環(huán)丙孕酮1mg/d[17-18]。

2.1.3雄激素

甲基睪丸素1.25~2.5mg/d，動物試驗及絕經前婦女去勢后用雄激素可能提高性欲。雄激素有肝損、水鈉潴留、男性化及對血脂的不利影響。可小劑量與雌激素聯合應用。

2.1.4其它

利維愛（Livial），結構為7甲異炔諾酮含雌、孕、雄三種激素活性。雌激素活性為炔雌醇的1/5，孕激素活性為炔諾酮的1/8，雄激素活性為炔諾酮的1/3。劑量為2.5mg/d-（-1）[19-21]。

2.2 HRT方案

2.2.1單用雌激素[22]

僅適用于子宮已切除的患者，療程>5年可能增加乳腺癌危險性（RR＝1.56）。

2.2.2雌、孕激素合用[23-25]

主要目的是防止子宮內膜增生及內膜腺癌，具體方案：

（1）周期序貫法。應用歷史最長。雌激素25天，后期加孕激素10~12天，停藥后有撤退性流血。

（2）連續(xù)序貫法。連續(xù)應用雌激素，每月加孕激素10~12天。大多有撤退性出血。

（3）連續(xù)聯合法。連續(xù)應用雌、孕激素而不間斷。孕激素劑量可減少。更適用于絕經年限較長的婦女。方法簡便，陰道出血率低，依從性較好。

（4）周期聯合方案。連續(xù)應用雌、孕激素各25天，停藥撤退后再重復。

2.2.3雌、雄激素合用[26]

僅在少數骨質疏松、乏力、性欲減低婦女中選用。

2.2.4雌、孕、雄三種激素合用[19-21]

較適用于絕經1年以上婦女。優(yōu)點為使用方便，可能增加骨量，陰道出血率13%，依從性80%（1~8年）。主要副作用，約11%有體重增加和水腫，7.5%有乳房脹痛。對總膽固醇及LDL-C水平無影響，有降低甘油三酯作用。

2.3 最佳HRT方案選擇

理想的HRT應符合4個要求：（1）血中E2達到濾泡早期水平，E2/E1>1；(2) 血中E2水平恒定，接近于卵巢的分泌模式；（3）劑量為臨床效應的最低有效劑量；（4）應用方便，無明顯副作用。激素劑量的多少是HRT的核心環(huán)節(jié)、尋找適合絕經婦女既能達到治療目的又能將副作用降至最低的雌、孕激素的有效劑量已成為當前研究的重要課題[27-29]。

2.4 HRT過程中的醫(yī)療監(jiān)護

不論哪種制劑及方案均需進行醫(yī)療監(jiān)護。初劑后6~8周復查，以后3~6月復查。了解療效，順應性及副反應。監(jiān)測指標一般包括血壓、體重、血脂、骨密度、盆腔、肝膽超聲檢查等。

陰道出血是病人最關心的問題和退出治療的第一位原因，應詳細詢問。如果雌、孕激素序貫治療者，出現規(guī)律性出血可不必進行診刮。不規(guī)則陰道流血應進行盆腔檢查，陰道超聲了解子宮內膜厚度，必要時行內膜活檢及診斷性刮宮排除子宮內膜多度增生或子宮內膜癌。近年來發(fā)現，陰道超聲有助于子宮內膜增厚的判斷[30-31]。

3 HRT的評估[1，4，10]

3.1 適應證

（1） 絕經相關癥狀嚴重，影響生活質量

（2） 泌尿生殖道萎縮相關的問題

（3） 絕經后骨質疏松癥

3.2 禁忌證

（1） 已知或懷疑妊娠

（2） 原因不明的陰道出血或子宮內膜增生

（3） 已知或懷疑患有乳腺癌

（4） 已知或懷疑患有與性激素相關的惡性腫瘤：這包括卵巢具有內分泌功能的腫瘤，如部分生殖細胞瘤、性索間質腫瘤、類固醇細胞瘤、性腺母細胞瘤等，子宮內膜癌，黑色素瘤等。

（5） 六個月內患有活動性靜脈或動脈血栓栓塞性疾病

（6） 嚴重肝腎功能障礙

（7） 血卟啉癥、耳硬化癥、系統(tǒng)性紅斑狼瘡

（8） 與孕激素相關的腦膜瘤

3.3 慎用

（1） 子宮肌瘤：子宮肌瘤不是HRT的禁忌癥，盡管該病與性激素有關，但要根據肌瘤的數目和大小。單個肌瘤小于3cm的仍可以使用HRT，期間應加強監(jiān)測，發(fā)現肌瘤明顯增大則停止用藥。

（2） 子宮內膜異位癥：目前認為行根治性手術后可酌情使用HRT，但意見不統(tǒng)一，個體化治療非常重要。

（3）尚未控制的糖尿病及嚴重高血壓：成人正常血壓18.7/12.0kPa(140/90mmHg)。若多日反復準確測量高于此標準則診斷為高血壓。重度高血壓為收縮壓≥180mmHg,舒張壓≥110mmHg,此時應慎重選用HRT。

（4） 有血栓栓塞性疾病史或血栓形成傾向

（5） 膽囊疾病、癲癇、偏頭痛、哮喘、高泌乳素血癥

（6） 乳腺良性疾病

（7） 乳腺癌家族史：資料報道有一級乳腺癌家族史的患者患乳腺癌的風險較一般人增加2～3倍。故對有乳腺癌家族史的患者應慎重選用HRT。

3.4 應用HRT前評估

綜合分析個體情況，權衡利弊，決定是否應用HRT。

（1）評估目的

①是否有應用HRT的適應證

②是否有應用HRT的禁忌證

③是否存在慎用情況：如果患者合并有以上提及疾病，選擇激素治療時應慎重，但不等于不能用，應權衡利弊酌情決定。

（2）評估項目：主要包括病史、查體、化驗，按婦科內分泌常規(guī)進行檢查。

①病史

一般情況：年齡、月經狀況、絕經過程。

主訴及現病史：癥狀類型，主要累及哪個系統(tǒng)，其程度及病程，既往檢查結果及治療情況。

既往有關病史：內科疾病，外科疾病，婦科疾病，腫瘤史，孕產哺乳避孕史。

個人史：職業(yè)、文化背景、飲食習慣、煙酒嗜好、運動習慣、自我保健意識等。

家族史：骨質疏松癥、冠心病、乳癌、老年性癡呆癥等。

②檢查：患者由于激素缺乏引起的相關疾病需要治療和預防時，在排除上述的禁忌證后，應進行用藥前的必要檢查。主要包括：常規(guī)婦科檢查，宮頸刮片；其余檢查項目可根據需要選擇，其中乳腺和子宮內膜厚度應為必查項目。

血FSH、E2測定。

其它酌情查以下項目：骨密度、 血脂 、血糖 、血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能、凝血因子等。

3.5 應用過程中的監(jiān)測及注意事項[23]

性激素制劑、劑量、方案的選擇因人而異，這是由于個體之間雌激素缺乏的程度，主要癥狀涉及的部位及其嚴重程度，對性激素吸收、利用、代謝能力及靶器官的反應性皆可不同，因此必須隨診療效及副反應，酌情進行調整。

（1）監(jiān)測目的：

①判斷應用目的是否達到：即療效的判斷。

②個體風險/受益比是否發(fā)生改變：即安全性的評定。指標主要有：血壓、體重、乳房檢查、盆腔檢查、超聲內膜厚度、副反應、陰道出血情況、有無新發(fā)疾病等。

③評價是否需要繼續(xù)應用HRT或調整方案：根據上述的監(jiān)測評估判斷繼續(xù)用藥的必要性和可行性及方案的調整。

（2）根據患者具體情況，確定監(jiān)測的指標和頻度：

由于個體的差異，監(jiān)測的指標和頻度亦應做到個體化，在安全監(jiān)測的基礎上減少患者的經濟負擔。一般初劑后4-8周隨診了解癥狀變化和副反應，以后若無特殊情況可每半年至一年1次，慎用病例酌情增加隨診次數。

（3）注意事項：為預防血栓形成，因疾病或手術需要長期臥床者酌情停用

4 HRT的安全性

4.1 與HRT有關的疾病[27-28]

4.1.1子宮內膜癌

在任何時候單用雌激素，子宮內膜癌的相對危險性隨著用藥時間延長，危險性逐漸增加，但這種內膜癌多為早期、惡性程度低、預后較好。加用孕激素后，可顯著減少子宮內膜癌的發(fā)生，子宮內膜的發(fā)生率與不用HRT的患者相同或更低。

4.1.2乳腺癌

HRT與乳腺癌的關系仍有爭議。目前大多數的研究結果顯示，使用雌激素10~15年后可增加患乳腺癌的危險。沒有證據表明有乳腺癌家族史者接受HRT會增加乳腺癌的發(fā)生，但一般應慎用。接受HRT其間發(fā)生的乳腺癌預后較未接受HRT者好，存活時間長，但已患乳腺癌者接受HRT是有風險的。

4.1.3血栓性疾病

既往認為口服避孕藥會減少抗凝血酶Ⅲ和纖維蛋白溶解酶元而易致血栓，主要見于服用某些合成雌激素時?，F在主張最小有效劑量的HRT，迄今尚無研究證實HRT會增加血栓病。亦無證據顯示天然雌激素與栓塞形式有因果關系。

4.1.4糖尿病

大劑量炔諾酮類孕酮有抗胰島素作用，使糖耐量降低；雌激素替代治療可降低血糖和胰島素水平，增加胰島素的敏感性。

4.1.5高血壓

大多數研究報告持續(xù)激素替代療法對血壓無明顯變化或有降低趨勢。

4.1.6膽石癥

有研究表明，雌激素可能增加膽石癥形成的機會，因可降低膽汁中鵝脫氧膽酸。

4.2 HRT應用的注意事項

采用HRT與未采用HRT者比較，往往社會文化層次較高、經濟條件較好，得到的醫(yī)療監(jiān)護較多，故有人認為研究樣本的選擇有一定偏倚，HRT者冠心病危險度降低組，癌瘤危險度也低，可能與綜合保健措施有關。此外，許多內科復雜疾病的患者中如糖尿病、高血脂、冠心病、高雄激素性肥胖等，HRT尚缺乏經驗，有待繼續(xù)探討。但總的來講，應用HRT，利大于弊應在掌握指征及醫(yī)生指導下提倡使用[29-30]。

絕經后婦女使用激素替代治療確實對緩解圍絕經期癥狀有眾多好處，但在使用時還必須注意以下幾個問題[31]：

（1）雌、孕激素要合理搭配，如孕激素劑量不足，則難以達到保護子宮內膜的作用。

（2）激素替代治療劑量宜低，以滿足最低生理需要即可。具體處方必須個體化，即專業(yè)醫(yī)生對每個適用婦女進行具體、周詳的指導，決不能盲目濫用。

（3）由于激素替代治療的療程較長，為了避免增加肝臟負擔，減少對血脂的不良影響，國際上均建議采用天然雌、孕激素。

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