伊立替康聯(lián)合氟尿嘧啶治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌 30例療效觀察

南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院腫瘤中心 (廣州 510515)鄭 航 李 榮 陳錦章 廖旺軍 羅榮城

本文特總結(jié)我科自 2004年 3月～ 2005年 9月,采用伊立替康聯(lián)合氟尿嘧啶的方案治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌30例,現(xiàn)報(bào)道如下。

對(duì)象與方法

1 研究對(duì)象 30例患者,男 18例,女 12例,年齡25～72歲,中位年齡 51歲;全部病例均經(jīng)病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實(shí):高分化腺癌9例,中分化腺癌7例,低分化腺癌8例,粘液腺癌6例。臨床有可評(píng)價(jià)的客觀指標(biāo):可測(cè)量病灶,經(jīng) CT或 M RI證實(shí);預(yù)計(jì)生存期≥ 3個(gè)月;PS評(píng)分≤2分,心功能、肝功能、腎功能及骨髓功能基本正常;既往接受過化療的病人(但不吸收既往接受過伊立替康治療的患者)至少停止化療1個(gè)月以上。排除同時(shí)接受其他抗癌治療,存在其他疾病如腸道炎性疾病、腸道梗阻,其他腫瘤史的患者。

2 治療方法 FOLFIRI方案:CPT-11 160～180mg/m2d1,CF 200mg/m2d1～ d2,5-FU 400mg/m2靜脈推注以及600mg/m222h連續(xù)輸注d1～d2,2周重復(fù)1次,每 4周為1周期,連續(xù) 2個(gè)周期進(jìn)行療效評(píng)價(jià),如果療效穩(wěn)定則繼續(xù)按原方案治療。

化療前常規(guī)予以 5-HT3受體拮抗劑預(yù)防止吐治療,化療后如出現(xiàn)骨髓抑制性毒性達(dá) II度(參照 NCI CTCAE 3.0版本)以上的予以 G-CSF治療;如出現(xiàn)急性膽堿能綜合癥則予以阿托品肌注;如出現(xiàn)腹瀉的,則予以易蒙停、奧曲肽處理。

3 療效及不良反應(yīng)評(píng)價(jià) 參照 RECIST療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)分為完全緩解(CR)、部分緩解 (PR)、穩(wěn)定(SD)、進(jìn)展 (PD)。 毒副反應(yīng)參照 NCI CTCAE 3.0版本對(duì)抗癌藥物毒性反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)。

4 觀察指標(biāo) 治療前及治療后對(duì)可評(píng)估病灶進(jìn)行 CT掃描并作好登記,檢查組織多肽特異性抗原(T PS)、癌胚抗原(CEA)和癌抗原(CA199)等三種腫瘤標(biāo)志物,觀察記錄治療期間得不良反應(yīng)并每周查血常規(guī)和肝、腎功能。

5 檢測(cè)方法 T PS、CEA和 CA199測(cè)定均采用ELISA方法檢測(cè),試劑盒由瑞典 CanAg公司提供,測(cè)定程序按試劑盒所附操作說明書進(jìn)行。 T PS、CEA和CA199表達(dá)水平分別以 U/L、μ g/ml和 U/ml表示。

6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 結(jié)果用SPSS10.0軟件包采用方差分析。

結(jié) 果

1 近期療效 30例患者中完全緩解(CR)2例(6.7%),部分緩解(PR)9例 (30.0%),穩(wěn)定 (SD)19例 (63.3%),進(jìn)展 (PD)2例 (6.7%),總有效率 36.7%,中位生存期(MST)為 13.1個(gè)月,中位疾病進(jìn)展時(shí)間(T TP)為7.0個(gè)月。三種血清腫瘤標(biāo)志物 TPS、CEA和 CA199的濃度在治療前后均有明顯變化(P＜0.05),見表 1。

表1 三組治療前后血清腫瘤標(biāo)志物濃度的變化

2 不良反應(yīng) 非血液學(xué)毒性表現(xiàn)為惡心嘔吐、脫發(fā)及遲發(fā)性腹瀉等,所有的副作用均為Ⅰ～Ⅱ度;血液學(xué)毒性為中性粒細(xì)胞減少,經(jīng)相應(yīng)處理后能緩解,無 1例因毒副作用退出,不影響治療的連續(xù)性,見表 2。

表2 治療中不良反應(yīng)

討 論

轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的治療主要依賴全身化療,20世紀(jì) 90年代之前的40余年內(nèi)主要治療藥物只有單一的5-FU,但是其有效率只有11%。直到1986年,日本研制出開普拓(CPT-11)才在臨床應(yīng)用中提高轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的有效率(27.9%)。相應(yīng)試驗(yàn)表明開普拓通過抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶1(Topo I)而促使 Topo I產(chǎn)生對(duì)DNA的毒性作用,抑制腫瘤細(xì)胞的 DNA復(fù)制,從而起到選擇性的促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡的作用。進(jìn)一步研究證實(shí),結(jié)直腸癌腫瘤細(xì)胞中 Topo I的含量較正常組織高 14～ 16倍,尤其在 S期的腫瘤細(xì)胞當(dāng)中,因此為 CPT-11治療結(jié)直腸癌提供了理論依據(jù)。

在早期多中心Ⅰ和Ⅱ期臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn),CPT-11對(duì)轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌,無論是初治還是在 5-FU治療失敗后的復(fù)治等方面,均取得肯定療效。 Rothenberg[1]1998年就報(bào)道了CPT-11治療晚期結(jié)直腸癌707例的結(jié)果:作為一線藥物,有效率為 25%(19%～ 32%),中位緩解期為 7.6～ 9.0個(gè)月,中位生存期為 11～ 12個(gè)月;作為二線藥物,有效率為 16%(11%～ 27%),中位緩解期為 6.4～ 9.0個(gè)月,中位生存期為 8.3～ 10.4個(gè)月。2000年,Saltz等[2]報(bào)道用 CPT-11聯(lián)合 5-FU靜脈推注方案治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌有效率達(dá)39%。

我們用 CPT-11聯(lián)合 5-FU和CF組成的 F0LFIRI方案治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的有效率為 33.3%,較前者略低,與肖菊香2006年報(bào)道的有效率 36.7%相近[3]。

同時(shí)檢測(cè)的三種血清腫瘤標(biāo)志物在腸道腫瘤的陽性率均較高[4],在判斷腫瘤的療效方面有較明顯的提示作用,結(jié)果顯示,治療前后三種血清腫瘤標(biāo)志物(TPS、CEA和 CA199)的濃度有明顯的降低(P＜0.05),提示CPT-11聯(lián)合5FU方案對(duì)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌有較好的療效。

CPT-11的劑量限制性毒性主要是遲發(fā)性腹瀉和中性粒細(xì)胞減少癥,雖然無蓄積作用,但應(yīng)特別重視伴有中性粒細(xì)胞減少的重度遲發(fā)性腹瀉。一般第一次出現(xiàn)稀便的時(shí)間為滴注 CPT-11后第 5天,腹瀉(用藥 24h后出現(xiàn))需于首次稀便后立即口服洛派丁胺(易蒙停)2mg,每 2h1次,于末次稀便后維持用藥 12h,若腹瀉24h后未得到控制,需預(yù)防性口服抗生素與洛派丁胺聯(lián)合應(yīng)用,若腹瀉在48h仍未得到控制,應(yīng)停用洛派丁胺,換用奧曲肽處理及靜脈補(bǔ)液等支持治療。另外的不良反應(yīng)為骨髓抑制,以中性粒細(xì)胞減少為主,一般到達(dá)最低點(diǎn)的中位時(shí)間為8d。給予G-CSF升白細(xì)胞處理后可恢復(fù)正常。我們?cè)谥委熐熬o予患者肌注長(zhǎng)效核黃素,用于預(yù)防5-FU引起的粘膜炎,結(jié)果口腔炎的發(fā)生率較其它臨床試驗(yàn)觀察組的明顯降低。

CPT-11聯(lián)合 5-FU的方案療效較好,不良反應(yīng)較小,為結(jié)直腸癌提供了更有希望的新藥聯(lián)合應(yīng)用方案,也提高了化學(xué)治療在結(jié)直腸癌治療中的地位。

[1]Rothenberg M L.Efficacy and toxicity of irinotecan in patients with colorectal cancer[J].Semin Oncol,1998,25(5Suppl11):39-46.

[2]Saltz LB,CorJV,BlankeC,et al.Irinotecan stuady group:irinotecan plus fluorourcil and leucovorin for metastasis colorectal cancer[J].N Engl Jmed,2000,343(13):905-914.

[3]肖菊香,李 莉,朱 娟,等.開普拓聯(lián)合氟尿嘧啶和亞葉酸鈣治療晚期結(jié)直腸癌的遠(yuǎn)期療效.第四軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào),2006,27(5):440.

[4]何本夫,羅榮城,尤長(zhǎng)宣,等.組織多肽特特異性抗原在胃腸道腫瘤中的臨床應(yīng)用價(jià)值.解放軍醫(yī)學(xué)雜志,2003,28(6):535-536.