坎地沙坦聯(lián)合辛伐他汀對(duì)高膽固醇血癥高血壓患者血管內(nèi)皮功能的影響

石偉彬,傅春江,方玉強(qiáng),楊成明

(第三軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院野戰(zhàn)外科研究所心血管內(nèi)科,重慶400042)

高血壓是嚴(yán)重危害人類健康的常見(jiàn)病、多發(fā)病,與高膽固醇血癥均是冠心病發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,均存在內(nèi)皮功能障礙,同時(shí)這也是引起動(dòng)脈硬化和中風(fēng)的危險(xiǎn)因素[1]。他汀類藥物是目前臨床常用調(diào)脂藥,可以降低低密度脂蛋白(LDL)和通過(guò)促進(jìn)NO合成酶活性改善內(nèi)皮功能;血管緊張素Ⅱ1型受體拮抗劑(ARB)是目前常用的降壓藥物,還具有抑制LDL氧化、超氧陰離子生成改善內(nèi)皮功能的作用。此外,兩種藥物還都具有改善胰島素抵抗的作用。有資料表明高膽固醇血癥中高血壓的伴發(fā)率約為34%。為此,本研究觀察了調(diào)脂藥物辛伐他汀和血管緊張素Ⅱ1型受體拮抗劑坎地沙坦聯(lián)合使用對(duì)高血壓高膽固醇血癥患者的內(nèi)皮功能和血壓等的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2007年6月至2008年9月在本院心血管內(nèi)科門診就診的原發(fā)性高血壓患者46(男27,女 19)例,年齡 45～72歲,平均(56±9)歲,所有患者均符合中國(guó)高血壓指南建議的標(biāo)準(zhǔn)[2],血壓水平分級(jí)均在Ⅰ或Ⅱ級(jí)。除外繼發(fā)性高血壓、嚴(yán)重左心功能不全〔左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)小于45%〕、嚴(yán)重肝腎疾病、感染性疾病、腫瘤、自身免疫性疾病、近 6個(gè)月內(nèi)有腦卒中史、急性冠脈綜合征史、藥物(如吩噻嗪類、腎上腺皮質(zhì)類固醇及避孕藥等)引起的高脂血癥及純合子型家族性高膽固醇血癥患者。另外已知對(duì)ARB、他汀類藥物過(guò)敏或能耐受者除外。

1.2 方法

1.2.1 服藥方法 所有病例入選后停服降壓藥物2周后,之后給予坎地沙坦4mg,每天1次,晨起后空腹服用,4周后如果收縮壓(SBP)大于或等于140mm Hg或舒張壓(DBP)大于或等于90mm Hg,則將坎地沙坦劑量增至 8mg,每天1次,若仍不能有效控制血壓,則加用噻嗪類利尿劑12.5mg,每天1次,治療8周。服藥前和8周后查血總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、LDL、高密度脂蛋白(HDL)、血壓、空腹血糖(Glu)、血胰島素(Ins)、高敏C反應(yīng)蛋白(Hs-CRP)和血管內(nèi)皮功能。之后加用辛伐他汀每晚20mg(經(jīng)過(guò)8周的膳食控制血脂仍高于正常者予以辛伐他汀每晚10mg治療),治療8周。血壓每2周測(cè)量1次。服辛伐他汀4周后加測(cè)肝功、凝血酶原時(shí)間,試驗(yàn)結(jié)束時(shí)再次復(fù)查上述指標(biāo)。所有患者均采用高脂血癥的膳食治療[3],并且整個(gè)研究期間均嚴(yán)格執(zhí)行。

表1 坎地沙坦單用以及聯(lián)合辛伐他汀治療對(duì)高膽固醇高血壓患者的血壓、血脂、血管功能和胰島素敏感性的影響

1.2.2 測(cè)量方法 血壓測(cè)定由專人負(fù)責(zé),采用臺(tái)式水銀血壓計(jì),測(cè)定時(shí)坐位,上午 8∶00～10∶00進(jìn)行,放松休息15min,重復(fù)測(cè)量3次,取其平均值作為結(jié)果。SBP以出現(xiàn)柯氏第Ⅰ音,DBP以出現(xiàn)柯氏第Ⅴ音為準(zhǔn)。受試者上肢靜脈取血。用酶法測(cè)定TC、TG、HDL。放射免疫法測(cè)定血胰島素,血糖采用氧化酶法,散射比濁法測(cè)量高敏 C反應(yīng)蛋白,體重指數(shù)(BM I)以體重(kg)/身高(m)2計(jì)算,胰島素敏感指數(shù)[3](ISI)為1/Glu×INs的自然對(duì)數(shù)。

1.2.3 肱動(dòng)脈血管舒張(FMD)超聲檢測(cè)功能 參照Celermajer等[4]推薦的方法進(jìn)行。所用儀器為HP5500超聲心動(dòng)圖儀。測(cè)定前停用抗高血壓和其他血管活性藥物,禁煙、酒12h。具體測(cè)定方法:測(cè)定前休息15min,取仰臥位,左上臂充分暴露,同步記錄心電圖,于肘橫紋上方2～15cm范圍內(nèi)探測(cè)肱動(dòng)脈,在血管舒張末期測(cè)量肱動(dòng)脈內(nèi)徑,重復(fù)3次,取其平均值即為基礎(chǔ)肱動(dòng)脈內(nèi)徑(D0),然后用帶袖套式充氣止血帶在肘關(guān)節(jié)以上加壓300mm Hg,持續(xù)4min后快速放松血壓帶以增加血流量(即反應(yīng)性充血)。在放氣后15s,于同樣部位再測(cè)舒張末期的肱動(dòng)脈內(nèi)徑(D1)。休息10～15min使血管恢復(fù)至基礎(chǔ)狀態(tài)后,予舌下含服硝酸甘油0.5mg,于4min后再次測(cè)定肱動(dòng)脈內(nèi)徑(D2)。用血流介導(dǎo)的血管擴(kuò)張(flow-mediated dilation,FMD)代表內(nèi)皮依賴性舒張功能,硝酸甘油介導(dǎo)的血管擴(kuò)張(nitroglycerin-mediated dilation,NMD)代表非內(nèi)皮依賴性舒張功能。FMD=(D1-D0)/D0×100%,NMD=(D2-D0)/D0×100%,FMD、NM D均以百分?jǐn)?shù)表示。

1.2.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Sigmaplot 8.0軟件包進(jìn)行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。計(jì)量資料用表示,計(jì)數(shù)資料用數(shù)字或百分比表示。計(jì)量資料組間比較及治療前后比較用t檢驗(yàn),計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 入選患者3例失訪,肝功能血清轉(zhuǎn)氨酶未見(jiàn)有明顯異常(1例略有升高,未停藥后復(fù)查無(wú)繼續(xù)升高),無(wú)明顯肌痛、頭脹、咳嗽等不良反應(yīng)發(fā)生。實(shí)際有效觀察43例。

2.2 治療前、后血壓變化 入選病例在服藥前基礎(chǔ)狀態(tài)收縮壓為(152.2±7.2)mm Hg,舒張壓為(91.5±6.7)mm Hg,經(jīng)過(guò)8周的坎地沙坦治療,血壓下降幅度為17/13mm Hg,與基礎(chǔ)狀態(tài)相比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。在聯(lián)合服用辛伐他汀后,血壓沒(méi)有進(jìn)一步明顯變化(表1)。

圖1 單純坎地沙坦和聯(lián)合治療時(shí)FMD的變化值

圖2 治療前后高敏C反應(yīng)蛋白的變化

2.3 治療前、后血脂變化 單純膳食治療時(shí)對(duì)于高脂血癥患者的總膽固醇、LDL以及三酰甘油水平有下降趨勢(shì),但是差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在聯(lián)合辛伐他汀治療后顯著降低了總膽固醇、LDL的水平(P＜0.05),見(jiàn)表1。

2.4 治療前、后血管舒張功能變化 單純坎地沙坦、聯(lián)合治療時(shí)均顯著改善了反應(yīng)內(nèi)皮依賴的血流介導(dǎo)的血管舒張功能,較基礎(chǔ)狀態(tài)時(shí)分別增加29.5%和57.3%,經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理,P＜0.01;但是在聯(lián)合治療較單純坎地沙坦治療時(shí)血流介導(dǎo)的血管舒張功能進(jìn)一步改善了21.4%,經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,P＜0.05(表1和圖1)。

2.5 治療前、后C反應(yīng)蛋白和胰島素敏感性的變化 單純坎地沙坦、聯(lián)合治療時(shí)均顯著降低了高敏C反應(yīng)蛋白的水平和改善了胰島素敏感性,但是聯(lián)合治療與單純坎地沙坦相比雖然略有改變,但是統(tǒng)計(jì)學(xué)處理二者之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1和圖 2、3)。

圖3 治療前后胰島素敏感性的變化

3 討 論

血脂異常和高血壓都是AS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。研究證明,LDL能夠在內(nèi)皮聚集和氧化及誘導(dǎo)血管炎癥反應(yīng),進(jìn)而導(dǎo)致內(nèi)皮依賴的舒張反應(yīng)降低和單核內(nèi)皮細(xì)胞黏附增加,促進(jìn)AS的發(fā)生、發(fā)展;而高血壓狀態(tài)下血管內(nèi)皮釋放的舒張和收縮因子失衡,主要是NO的生成減少和(或)NO滅活增加,也表現(xiàn)為血管內(nèi)皮依賴性舒張功能受損[5]。

本研究以伴有高膽固醇血癥的高血壓病患者為研究對(duì)象,發(fā)現(xiàn)坎地沙坦可以顯著降低血壓,同時(shí)可以降低高敏C反應(yīng)蛋白的水平和改善胰島素敏感性,改善血管內(nèi)皮功能;加用辛伐他汀也表現(xiàn)出良好的降低總膽固醇和LDL的作用,這與既往的研究結(jié)果一致。本研究發(fā)現(xiàn)聯(lián)合使用較單用坎地沙坦可以進(jìn)一步改善內(nèi)皮功能。

他汀類藥物是臨床上治療高膽固醇血癥的首選藥物,而血管緊張素Ⅱ1(AT1)受體拮抗劑是常用的降壓藥物。大規(guī)模的臨床研究證實(shí),兩類藥物者還具有血管內(nèi)皮功能、改善胰島素抵抗和降低心血管事件等作用。本研究發(fā)現(xiàn)聯(lián)合使用較單用坎地沙坦取得更好的內(nèi)皮保護(hù)作用。作者推測(cè)可能與以下機(jī)制有關(guān):高血壓狀態(tài)下NO含量降低;高膽固醇血癥的LDL可以介導(dǎo)血管AT1受體上調(diào),密度增加[6-7];炎癥因子 CRP也可以上調(diào)血管平滑肌細(xì)胞的AT1受體[8]。他汀類藥物可以增加NO合成酶的活性,增加NO的含量[9];ARB可以阻斷血管緊張素Ⅱ和AT1受體結(jié)合,從而抑制通過(guò)AT1受體對(duì)血管內(nèi)皮功能的損害;兩種藥物均可以降低CRP的水平[10-11],從而表現(xiàn)出更好的血管內(nèi)皮保護(hù)作用。

當(dāng)然,他汀類藥物還具有抑制血管重塑、降低ACE活性、減輕氧化應(yīng)激等作用[12],臨床應(yīng)用還有待進(jìn)一步觀察研究。綜上所述,他汀類藥物和ARB聯(lián)合使用可以進(jìn)一步改善血管內(nèi)皮功能,提供更好的內(nèi)皮保護(hù)作用,尤其是在高膽固醇血癥的高血壓患者。

[1]Cosentino F,Volpe M.Hypertension,stroke,and endothelium[J].Curr Hypertens Rep,2005,7(1):68.

[2]劉力生.中國(guó)高血壓防治指南(2005年修訂版)[M].北京:人民衛(wèi)生出版社,2005.

[3]中國(guó)成人血脂異常防治指南2007制定聯(lián)合委員會(huì).中國(guó)成人血脂異常防治指南2007[J].中華心血管病雜志,2007,35(5):390.

[4]Celermajer DS,Sorensen KE,Gooch VM,et al.Non invasive detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk of atherosclerosis[J].Lancet,1992,340:1111.

[5]Perticone F,Sciacqua A,Maio R,et al.A symmetric dimethylarginine,L-arginine,and endot helial dysfunction in essential hypertension[J].J Am Coll Cardiol,2005,46(3):518.

[6]Nickenig G,Sachinidis A,Michaelsen F,et al.Upregulation of vascular angiotensin II receptor gene expression by low-density lipoprotein in vascular smooth muscle cells[J].Circulation,1997,95:473.

[7]Nickenig G,Jung O,Strehlow K,et al.Hypercholesterolemia is associated with enhanced angiotensin AT1-receptor expression[J].Am J Physiol,1997,272:H2701.

[8]Wang CH,Li SH,Weisel RD,et al.C-reactive protein upregulates angiotensin type 1 receptors in vascular smooth muscle[J].Circulation,2003,107:1783.

[9]Kaesemeyer WH,Caldwell RB,Huang J,et al.Pravastatin sodium activates endothelial nitric oxide synthase independent of its cholesterol-lowering actions[J].J Am Coll Cardiol,1999,33(1):234.

[10]Hernandez TL,Capell WH,Wolfe P,et al.Time course of C-reactive protein reduction with simvastatin therapy in patients with type 2 diabetes mellitus[J].Am J Cardiol,2006,98(12):1656.

[11]Shargorodsky M,Hass E,Boaz M,et al.High dose treatment with angiotensin II receptor blocker in patients with hypertension:differential effect of tissue protection versus blood pressure lowering[J].Atherosclerosis,2008,197(1):303.

[12]Sicard P,Lauzier B,Oudot A,et al.A treatment with rosuvastatin induced a reduction of arterial pressure and a decrease of oxidative stress in spontaneously hypertensive rats[J].Arch M al Coeur Vaiss,2005,98(7-8):804.