疏血通對(duì)2型糖尿病合并冠心病患者血漿PAI-1及D-二聚體作用的臨床觀察

張冬梅,陳 明,張后民

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院心內(nèi)科 400016)

糖尿病明顯增加了心血管病的發(fā)病率和死亡率,是心血管疾病主要的危險(xiǎn)因素。糖尿病合并冠心病患者有纖溶能力受損,導(dǎo)致血栓及血栓持續(xù)狀態(tài)的形成[1]。由于糖尿病合并冠心病患者冠脈病變以中、重度病變所占的比例顯著增高、三支病變多、病變多位于血管遠(yuǎn)端等特點(diǎn),糖尿病合并冠心病患者的血管重建術(shù)的難度大大增加,而且患者心功能預(yù)后差[2],可能出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥[3],再狹窄率高,藥物治療仍為糖尿病合并冠心病患者的主要治療手段。其中,抗凝、改善血液高凝低纖溶狀態(tài)的治療尤為重要。

疏血通作為經(jīng)典的活血化淤藥物,其主要成分是地龍、水蛭等,具有較強(qiáng)的抗凝血、抑制血小板聚集、預(yù)防血栓形成、溶解血栓的作用,臨床上已廣泛用于冠心病的治療,但確切機(jī)制尚未明了。本實(shí)驗(yàn)?zāi)康脑谟谟^察疏血通對(duì)糖尿病合并冠心病的療效及其對(duì)血漿纖溶酶原活化物抑制劑-1(PAI-1)、D-二聚體(DD)的作用,探討疏血通治療糖尿病合并冠心病的機(jī)制,為疏血通治療冠心病提供新的研究證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 從2008年3～9月,觀察本院心內(nèi)科符合入選標(biāo)準(zhǔn)的糖尿病合并冠心病患者120例,按就診的先后順序,并參考年齡、性別等因素隨機(jī)納入治療組及對(duì)照組。治療組60例,男 32例,女28例,年齡 55～79歲,平均(67.28±8.07)歲。對(duì)照組60例,男 36例,女24例,年齡 45～79歲,平均(69.23±9.51)歲。兩組間年齡、性別等一般臨床資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

1.2 選擇標(biāo)準(zhǔn) 入選標(biāo)準(zhǔn):(1)臨床有心絞痛癥狀合并心電圖ST-T改變且冠狀動(dòng)脈64排CT檢查或冠狀動(dòng)脈造影確診冠心病(狹窄程度大于或者等于50%,或者狹窄程度達(dá)中等以上者)。(2)糖尿病診斷符合WHO 1999年診斷標(biāo)準(zhǔn),糖尿病癥狀加任意時(shí)間血漿葡萄糖大于或等于11.1mmol/L;空腹血漿葡萄糖大于或等于7.0mmol/L;OGT T大于或等于11.1mmol/L;達(dá)到三者之一的標(biāo)準(zhǔn),需重復(fù)一次即可診斷。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)嚴(yán)重肝腎損害;(2)有疏血通使用的禁忌證;(3)年齡超過80歲;(4)孕婦;(5)有淤血及出血傾向者;(6)急性心肌梗死。

1.3 觀察方法 對(duì)照組常規(guī)糖尿病飲食及降糖治療,冠心病二級(jí)預(yù)防(抗凝,降壓,降糖,調(diào)脂)基礎(chǔ)治療及并發(fā)癥的治療。治療組在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上加用疏血通(疏血通6mL加入生理鹽水250mL),療程為2周?？鼓幬锇ò⑺酒チ?、氯吡格雷。降壓藥包括ACEI、ARB、β受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑、利尿劑。降糖藥包括5種口服降糖藥及胰島素。調(diào)脂藥主要為他汀類。觀察指標(biāo)為:PAI-1,DD,PT,APTT,INR,心絞痛癥狀的緩解情況,心電圖ST-T改變情況。

1.3.1 心絞痛療效判定 有效:心絞痛疼痛發(fā)作次數(shù)減少50%～80%,發(fā)作程度及持續(xù)時(shí)間明顯減輕,硝酸甘油消耗量減少;無(wú)效:癥狀基本與治療前相同甚至惡化或心絞痛發(fā)作次數(shù)、程度及持續(xù)時(shí)間加重,硝酸甘油消耗量增加。

1.3.2 心電圖療效判斷標(biāo)準(zhǔn) 有效:靜息心電圖缺血性ST段壓低恢復(fù)0.05mV以上,或恢復(fù)正常,T波倒置變淺達(dá)50%以上,或T波由平坦轉(zhuǎn)為直立,嚴(yán)重心律失常改善;無(wú)效:靜息心電圖與治療前基本相同,或靜息心電圖較治療前加重(ST段較治療前壓低大于或等于0.5 mV,倒置T波加深大于或等于50%,或直立T波平坦,平坦 T波倒置,出現(xiàn)嚴(yán)重心律失常)[4]。

1.3.3 標(biāo)本采集 患者入院第2天及治療2周后分別采用枸櫞酸鈉抗凝試管和EDTA抗凝管抽取清晨空腹靜脈血各2mL。枸櫞酸鈉抗凝試管靜脈血送往檢驗(yàn)科查凝血象(包括DD,PT,APTT,INR)。EDTA抗凝管靜脈血離心(1 000r/min×15min)后抽取上清液,于-80℃低溫冰箱保存統(tǒng)一檢測(cè)PAI-1。PAI-1檢測(cè)用 ELISA法〔試劑盒用 Uscn Life Science﹠Technology Company的96孔“人纖溶酶原激活物抑制因子-1(PAI-1)酶聯(lián)免疫分析試劑盒”,產(chǎn)品編號(hào):E0532h〕,檢測(cè)步驟嚴(yán)格按試劑盒說明書進(jìn)行。酶標(biāo)儀用BIO-TEK Instruments,INC.ELX 800 NB由重慶醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院中心實(shí)驗(yàn)室提供。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 11.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。所有符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以表示,采用 t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn),P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療前 PAI-1、DD、PT、APTT、INR值的比較 治療前兩組患者指標(biāo)組間比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05),具有可比性(表1)。

表1 兩組治療前指標(biāo)比較

表1 兩組治療前指標(biāo)比較

*:與對(duì)照組比較,P＞0.05。

項(xiàng)目 對(duì)照組 治療組n 60 60 PAI-1(mmol/L)5.54±1.38 6.33±1.73*DD(μ mol/L)180.10±77.8 220.70±106.2*PT(s)12.28±0.52 11.86±0.83*APTT(s)25.53±6.09 23.33±3.38*INR 1.00±0.06 0.98±0.07*

2.2 兩組PAI-1在治療前后比較 治療組PAI-1在治療后明顯下降,前后比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05),對(duì)照組PAI-1治療前后差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。兩組間治療后比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05),見表 2。

2.3 兩組治療前后DD比較 治療組中15例(25%)患者DD值治療后較治療前升高,但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05),45例(75%)患者治療后較治療前降低,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05),而對(duì)照組治療后較治療前DD值的變化差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表3)。

表2 兩組治療前后PAI-1比較,mmol/L)

表2 兩組治療前后PAI-1比較,mmol/L)

項(xiàng)目 對(duì)照組 治療組n 60 60治療前PAI-1 5.54±1.38 6.33±1.73治療后PAI-1 6.42±1.74 5.40±1.46

表3 兩組治療前后DD比較,μ mol/L)

表3 兩組治療前后DD比較,μ mol/L)

治療組項(xiàng)目 對(duì)照組(n=60)n=15 n=45治療前DD 256.53±288.69 142.67±83.62 220.54±108.39治療后DD 223.31±121.44 212.56±90.58 161.26±73.66

2.4 兩組治療前后 PT、APTT、INR的比較 治療組 PT、APT T、INR在治療后較治療前延長(zhǎng),差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,且兩組間治療后比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,而對(duì)照組PT、APT T、INR治療后較治療前差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.5 兩組治療前后心絞痛癥狀及心電圖ST-T改善情況 治療組心絞痛癥狀改善有效率為92%,對(duì)照組改善有效率為83%,組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;治療組心電圖ST-T改善率為60%,對(duì)照組心電圖ST-T改善率為52%,組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 討 論

糖尿病合并冠心病是危害人類健康的重要疾病之一,近年來(lái)發(fā)病率越來(lái)越高。2型糖尿病患者80%會(huì)發(fā)生或死于心血管病等大血管并發(fā)癥,其發(fā)生冠心病的危險(xiǎn)性是非糖尿病患者的2～4倍。糖尿病合并冠心病患者冠脈病變復(fù)雜嚴(yán)重,從冠狀動(dòng)脈病變特點(diǎn)來(lái)看,2型糖尿病合并冠心病患者冠狀動(dòng)脈病變有以下特點(diǎn):(1)以雙支、三支血管病變發(fā)生率高[5];(2)以左回旋支最為顯著,而右冠狀動(dòng)脈病變特征性地高于非糖尿病者[6];(3)以彌漫性病變、小血管病變多見[7-8];(4)以病變嚴(yán)重、冠脈嚴(yán)重狹窄和完全狹窄較多;(5)以出血、斑塊潰瘍及冠脈內(nèi)血栓、鈣化多見[9]?；谔悄虿『喜⒐谛牟』颊哐懿∽兊倪@些特點(diǎn),藥物以外的治療手段治療效果有限。藥物治療仍為糖尿病合并冠心病患者重要治療方法。

疏血通注射液是傳統(tǒng)中藥水蛭與地龍的精制萃取液,其有效成分為水蛭素和蚓激酶樣物質(zhì)。天然水蛭素是從水蛭及其唾液中提取的活性成分,是凝血酶特異性抑制劑;天然蚓激酶是從地龍中提取的具有纖溶活性的多酶組分,蚓激酶有類t-PA的作用,與纖維蛋白有特殊的親和力,與纖維蛋白結(jié)合后可使其迅速降解,有很強(qiáng)的纖溶作用。

本實(shí)驗(yàn)中加用疏血通治療的治療組PAI-1較治療前降低(P＜0.05),PT、APTT、INR較治療前延長(zhǎng)(P＜0.05),且在正常范圍內(nèi),這與相關(guān)研究一致[10-12]。而未使用疏血通的對(duì)照組治療前后PAI-1、PT、APTT、INR無(wú)明顯變化;DD值在治療組中25%患者治療后較治療前升高,但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05),75%患者治療后較治療前降低,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05),而對(duì)照組DD值治療前后無(wú)明顯變化。

血漿PAI-1水平測(cè)定可作為反映體內(nèi)纖溶活性、臨床判斷動(dòng)脈粥樣硬化病變的穩(wěn)定性及程度的一個(gè)良好指標(biāo),對(duì)評(píng)估大血管病變患者的預(yù)后和療效具有一定的價(jià)值[13]。血漿PAI由Brakman和Astmp于1963年首先在孕婦血漿中發(fā)現(xiàn)。PAI有4種類型:內(nèi)皮細(xì)胞型PAI(PAI-1)、胎盤型PAI(PAI-2)、尿型PAI(PAI-3)和protease-nexin(PAI-4),其中起重要作用的是PAI-1。PAI-1是纖溶系統(tǒng)的主要調(diào)節(jié)因子,有多個(gè)來(lái)源,包括血管內(nèi)皮、脂肪組織及肝臟,相對(duì)分子質(zhì)量為50kd,由379個(gè)氨基酸殘基組成,是絲氨酸蛋白酶抑制劑家族的一員,其活性在清晨最高,下午和晚上較低。血管內(nèi)纖維蛋白的清除主要靠纖溶酶來(lái)調(diào)節(jié),后者是由t-PA和u-PA作用于纖溶酶原形成,而PAI-1可抑制t-PA和u-PA的活性。血漿纖維蛋白溶解作用的關(guān)鍵環(huán)節(jié)是血纖維蛋白溶酶原的活化,而血漿纖維蛋白溶酶原的活化又受t-PA和PAI-1平衡的調(diào)節(jié),因此,t-PA和PAI-1的不平衡會(huì)導(dǎo)致血栓事件的發(fā)生,PAI-1的過量、纖維蛋白溶解的減少與心血管事件的增加有關(guān)[14]。PAI-1參與動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展,與冠心病的發(fā)生、發(fā)展有著明確的相關(guān)性,是冠心病的危險(xiǎn)因子之一。研究表明,PAI-1在冠心病患者與非冠心病患者中的表達(dá)水平存在差異。Ann Smith等在對(duì)2 398例男性持續(xù)13年觀察PAI-1與冠心病相關(guān)性的前瞻研究中與正常對(duì)照組相比較,冠心病組中PAI-1表達(dá)水平明顯增加。糖尿病患者亦存在高凝狀態(tài)及纖溶蛋白溶解異常,糖尿病合并大血管病變者PAI-1水平明顯增高[15]。Takazoe等研究發(fā)現(xiàn),血漿PAI-1濃度升高者發(fā)生CHD的危險(xiǎn)性增加10%,而糖尿病伴高PAI-1活性患者發(fā)生CHD的危險(xiǎn)性是低PAI-1活性非糖尿病患者的4.2倍。PAI-1升高在出現(xiàn)糖尿病心、腦血管病變之前就已存在,并隨糖尿病病情加重、血管并發(fā)癥的出現(xiàn)而進(jìn)行性升高。血漿中PAI-1濃度增高可以引起血液中纖溶作用減弱,纖維蛋白沉積,而且高表達(dá)的PAI-1可以影響血管壁的重塑。免疫組化研究發(fā)現(xiàn),從2型糖尿病患者冠狀動(dòng)脈中獲得的動(dòng)脈硬化物質(zhì)中PAI-1的含量比非糖尿病者高,且與動(dòng)脈硬化程度呈正相關(guān)。2型糖尿病患者血液中和血管壁中的PAI-1濃度增加,為血栓形成提供了不穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣硬化斑塊發(fā)展的條件,使糖尿病患者更易發(fā)生斑塊破裂和急性冠脈綜合征。本實(shí)驗(yàn)中,在糖尿病合并冠心病這一高凝狀態(tài)的患者中,疏血通的治療使得PAI-1濃度明顯降低,提示疏血通的治療使得糖尿病合并冠心病患者的高凝狀態(tài)得以改善,對(duì)減少血管病變及血栓事件有益。

DD是纖維蛋白單體經(jīng)交聯(lián)、纖溶酶水解產(chǎn)生的特異性降解產(chǎn)物,在血栓形成過程中,纖維蛋白形成是必然的過程,只要機(jī)體血管內(nèi)有活動(dòng)的血栓形成及纖維溶解活動(dòng)就會(huì)有DD的產(chǎn)生,即使很小的血凝塊亦能產(chǎn)生DD。DD是判斷血栓形成的指標(biāo)之一,其水平升高反映機(jī)體處于高凝狀態(tài)和繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)階段,血漿DD濃度升高是急性血管內(nèi)血栓形成的預(yù)測(cè)指標(biāo)之一,可作為體內(nèi)高凝和新鮮血栓形成及溶栓療效的標(biāo)志物之一;DD濃度的降低提示患者高凝低纖溶狀態(tài)的改善。糖尿病合并冠心病患者處于慢性高凝低纖溶狀態(tài),DD濃度不僅與患者的高凝低纖溶狀態(tài)有關(guān),與體內(nèi)有無(wú)新鮮血栓的形成亦有關(guān)系,如2型糖尿病微血管病變患者較單純2型糖尿病患者血漿DD水平高,且與微血管病變的程度呈正相關(guān)[16];不穩(wěn)定型心絞痛及心肌梗死患者較穩(wěn)定型心絞痛患者血漿DD水平高。因此,糖尿病合并冠心病患者根據(jù)其有無(wú)糖尿病微血管病變及冠心病的不同類型,其機(jī)體狀態(tài)有所不同,有的患者體內(nèi)有新鮮血栓的形成,產(chǎn)生繼發(fā)性纖溶,導(dǎo)致DD水平升高;有的患者體內(nèi)無(wú)新鮮血栓形成,僅為高凝低纖溶狀態(tài)的存在,待高凝低纖溶狀態(tài)改善后,DD水平就表現(xiàn)為下降。本實(shí)驗(yàn)中治療組DD水平變化存在不一致的結(jié)果,考慮與入選患者的機(jī)體狀態(tài)不同有關(guān)。治療組中25%患者治療后較治療前升高,差異雖無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,仍可考慮為入選患者體內(nèi)有新發(fā)微血栓形成,繼發(fā)性纖溶產(chǎn)生及疏血通的溶栓作用,使得微血栓溶解,從而導(dǎo)致患者血漿DD水平升高;但 75%患者治療后較治療前降低,考慮為入選患者體內(nèi)無(wú)微血栓的形成,僅為高凝低纖溶的狀態(tài),疏血通的治療使得患者的高凝低纖溶狀態(tài)改善,從而使得患者血漿DD水平降低。

PT、APTT、IN R值是反映凝血功能的指標(biāo),其縮短表明血液正處于高凝血狀態(tài),其延長(zhǎng)提示高凝狀態(tài)得以改善。2型糖尿病患者存在凝血功能紊亂,而凝血功能紊亂與動(dòng)脈硬化、血栓形成等密切相關(guān),從而促使2型糖尿病患者血管并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展,2型糖尿病合并心血管病變者的APTT較健康者明顯縮短[17]。本實(shí)驗(yàn)中經(jīng)疏血通治療的治療組PT、APT T、INR較治療前延長(zhǎng),提示疏血通的治療使得糖尿病合并冠心病患者的高凝狀態(tài)得以改善,降低了血栓進(jìn)一步形成的風(fēng)險(xiǎn)。

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