伏立康唑治療惡性血液病合并侵襲性曲霉病的臨床觀察

張學(xué)忠, 蘇定雷, 張秀群, 蘇愛玲, 張 磊, 戴 丹, 徐燕麗

近年來,由于血液病患者長期或反復(fù)使用化療藥物、廣譜抗生素以及干細(xì)胞移植等,導(dǎo)致侵襲性真菌病的發(fā)生率明顯增加。在高危人群中,曲霉病的病死率高達(dá)80%,常規(guī)治療中,兩性霉素B不良反應(yīng)大且無口服劑型,伊曲康唑生物利用度低且耐藥性不斷增加,這些已不能滿足臨床治療的需要。

伏立康唑是第二代合成的三唑類抗真菌藥,為氟康唑的衍生物,其抗菌譜廣,口服和靜脈給藥均有很好的抗真菌活性,目前在臨床上已作為侵襲性真菌病的一線用藥,或用于其他抗真菌藥物治療無效的補(bǔ)救治療。為觀察伏立康唑治療血液病患者侵襲性真菌病的療效和安全性,我們對2007年3月至2010年4月期間于我院住院治療的惡性血液病合并侵襲性曲霉病的18例患者進(jìn)行資料總結(jié),現(xiàn)報道如下。

材料與方法

一、病例

2007年3月至2010年4月期間我院收治的惡性血液病合并侵襲性曲霉病患者18例。其中男11例,女7例,平均年齡(56±14)歲,均接受 1次以上的化療伴中性粒細(xì)胞缺乏,所有病例均行CT檢查和血清半乳甘露聚糖(GM)試驗,符合臨床診斷標(biāo)準(zhǔn),其中1例鼻腔感染,17例肺部感染。

二、臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)

參照血液病/惡性腫瘤患者侵襲性真菌感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)與治療原則(第3次修訂)[1],臨床診斷至少需符合1項宿主因素,1項主要或2項次要臨床標(biāo)準(zhǔn)和1項微生物標(biāo)準(zhǔn)。宿主因素：①中性粒細(xì)胞減少(＜0.5×109/L)超過 10 d;②體溫＞38 ℃,或＜36℃且之前60 d內(nèi)出現(xiàn)過中性粒細(xì)胞減少(10 d以上)或30 d內(nèi)使用過強(qiáng)效免疫抑制劑;③真菌感染史、移植物抗宿主病等。臨床證據(jù)：①下呼吸道感染主要標(biāo)準(zhǔn)為肺CT檢查出以下任何1種征象：光暈征、新月形空氣征、實變區(qū)域出現(xiàn)空泡。次要標(biāo)準(zhǔn)為下呼吸道感染癥狀(咳嗽、胸痛、咯血、呼吸困難等)。②鼻及鼻竇感染主要標(biāo)準(zhǔn)是影像學(xué)檢查提示鼻竇部位侵襲性感染,次要標(biāo)準(zhǔn)是上呼吸道癥狀、鼻潰瘍、鼻出血、眶周腫脹、上頜竇壓痛等。微生物學(xué)標(biāo)準(zhǔn)為2次以上血清GM試驗陽性。

三、治療方法

所有病例臨床診斷后先靜脈給藥,然后口服給藥維持,伏立康唑第1天400 mg/次,12 h靜脈滴注,第2天起200 mg/次,12 h靜脈滴注方案治療,并根據(jù)病情10～15 d后改為口服維持治療,劑量200 mg,每天 2次,療程 4～12周,具體療程根據(jù)患者情況決定,另外有5例患者先用伊曲康唑靜脈給藥治療1周未見臨床癥狀好轉(zhuǎn),后改用伏立康唑治療。治療期間每周復(fù)查1次CT和血清GM試驗,根據(jù)病情檢查3～5次。

四、療效的判斷

臨床療效 根據(jù)患者感染的癥狀和體征改善情況,分為痊愈(全部消失)、顯效(絕大部分改善)、進(jìn)步(中度改善)和無效(無變化或惡化)。痊愈：癥狀和體征完全消失,影像學(xué)表現(xiàn)完全消失。顯效：絕大部分癥狀和體征改善和消失,至少50%影像學(xué)表現(xiàn)改善或消失。進(jìn)步：癥狀和體征中度改善,但影像學(xué)表現(xiàn)少于50%改善或消失。無效：臨床癥狀和體征無變化或惡化。使用伏立康唑治療后觀察患者的退熱時間,并檢測GM試驗,有效病例：GM 試驗結(jié)果下降至0.5以下,無效病例：GM 試驗結(jié)果仍大于0.5。

五、安全性評估

觀察應(yīng)用伏立康唑治療過程中出現(xiàn)的全部不良反應(yīng)和實驗室檢查異常。

六、統(tǒng)計方法

正態(tài)分布計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差來描述,非正態(tài)分布計量以中位數(shù)來描述,計數(shù)資料以例數(shù)、構(gòu)成比來描述。

結(jié) 果

一、基本臨床資料

(一)基礎(chǔ)疾病 18例患者中急性白血病11例,多發(fā)性骨髓瘤4例,惡性淋巴瘤3例。化療后中性粒細(xì)胞下降至0.5×109/L～＜1.0×109/L者2例,0.2×109/L～ ＜0.5×109/L者12例,＜0.2×109/L者4例。臨床出現(xiàn)曲霉病前接受1～3次化療的患者有5例,4～6次化療的患者有8例,7次以上化療的患者有5例。

(二)臨床表現(xiàn) 18例患者均出現(xiàn)發(fā)熱癥狀,體溫＞38 ℃,鼻出血、鼻腔塌陷者 1例,咳嗽、胸痛者12例,咯血、痰呈絲狀者3例。

(三)CT檢查 1例患者鼻腔CT檢查提示鼻竇部位侵襲性感染、鼻中隔偏位、缺損塌陷,15例患者肺部CT檢查出現(xiàn)光暈征或新月形空氣征或?qū)嵶儏^(qū)域出現(xiàn)空洞等侵襲性真菌病征象。

(四)GM試驗 18例患者均檢查血清GM試驗,初始檢查均大于0.5(定為陽性)。

二、臨床療效分析

18例患者中有5例患者先用伊曲康唑治療1周后未見好轉(zhuǎn)改用伏立康唑,其余13例為臨床診斷后即開始使用伏立康唑治療,從臨床出現(xiàn)發(fā)熱癥狀至開始用伏立康唑治療的時間為4～15 d,平均(7.8±2.4)d,療程為4～12周,平均為(54.7±17.8)d,療程結(jié)束后總有效率為83.3%(表1)。GM 試驗結(jié)果：經(jīng)治療 1周后,18例患者中有 6例轉(zhuǎn)陰(33.3%),治療 2周后共有10例轉(zhuǎn)陰(55.6%),治療4周后共有13例轉(zhuǎn)陰(72.2%),療程結(jié)束后有15例轉(zhuǎn)陰(83.3%)。退熱時間：18例患者經(jīng)治療后有17例退熱(94.4%),平均退熱時間為4.5 d(2～10 d)。

二、不良反應(yīng)

18例患者使用伏立康唑后發(fā)生不良反應(yīng)的有3例(16.7%),1例為短暫視覺障礙,1例為惡心嘔吐,1例為皮疹,經(jīng)對癥治療后好轉(zhuǎn),未出現(xiàn)影響治療的嚴(yán)重不良反應(yīng)。

三、轉(zhuǎn)歸與隨訪

6例患者雖然曲霉病得到有效控制,但死于原發(fā)血液病;4例患者伏立康唑抗曲霉治療4～6周后因經(jīng)濟(jì)困難或療效欠佳等原因放棄治療,最后死于侵襲性曲霉病;1例患者失訪,其余7例患者侵襲性曲霉病已控制,目前仍處在惡性血液病的治療和隨訪中。

表1 18例患者應(yīng)用伏立康唑治療后退熱時間及臨床療效Table 1.Time to defervescence and clinical efficacy of 18 patients treated with voriconazole

討 論

隨著大劑量化療、造血干細(xì)胞移植以及實體器官移植或自身免疫病接受免疫抑制治療的患者不斷增加,侵襲性曲霉病的發(fā)生率也呈明顯上升趨勢,且近年來侵襲性曲霉病導(dǎo)致的死亡大大增加。侵襲性曲霉病是一種經(jīng)空氣傳播的疾病,大多數(shù)患者表現(xiàn)為肺炎或鼻竇炎。

由于侵襲性曲霉病異常兇險,早期診斷尤為重要,以往確診除了CT檢查外還需要應(yīng)用纖維支氣管鏡、支氣管肺泡灌洗和組織活檢等診斷方法,而活檢有其局限性,只能適用于部分患者,近年來,由于血清GM試驗的推廣應(yīng)用,明顯提高了曲霉病的早期診斷率,GM試驗是一種通過酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清中曲霉半乳甘聚糖抗原以協(xié)助診斷曲霉病的方法,其靈敏度為50%～90%,特異度為 80%～90%[2],而且在影像學(xué)征象出現(xiàn)前即可出現(xiàn)陽性。

目前治療曲霉病的藥物主要有伊曲康唑、兩性霉素B、卡泊芬凈和伏立康唑等,其有效率各家報道不一,伏立康唑是第二代合成的三唑類抗真菌藥,為氟康唑的衍生物,其抗菌譜廣,口服和靜脈給藥均有很好的抗真菌活性[3],與卡泊芬凈有協(xié)同作用[4],在曲霉病治療方面,其療效優(yōu)于兩性霉素B[5],已成為首選治療[6],伏立康唑能通過血-腦脊液屏障,在治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)曲霉病方面優(yōu)于其他抗真菌藥物[7]。

我們回顧性總結(jié)了我院自2007年3月以來使用伏立康唑治療侵襲性曲霉病的病例,得出的經(jīng)驗如下：①對于血液病化療后中性粒細(xì)胞缺乏患者,若出現(xiàn)發(fā)熱,一般抗生素治療無效情況下,應(yīng)盡早行CT檢查和GM試驗,提高侵襲性曲霉病的早期診斷率。②我院發(fā)現(xiàn)18例侵襲性曲霉病病例中有3例患者是在同一病房先后感染的,應(yīng)引起我們高度重視侵襲性曲霉病的醫(yī)院感染問題。③一旦臨床診斷后應(yīng)盡早給予抗曲霉治療,伏立康唑是較好的選擇。

我院使用伏立康唑治療18例惡性血液病合并侵襲性曲霉病,總有效率達(dá)83.3%,其中有5例是在先用伊曲康唑治療1周無效后改用伏立康唑治療,有15例患者GM 試驗轉(zhuǎn)陰,平均退熱時間為4.5 d,未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng),取得了理想效果,但收集的病例數(shù)尚少,特別是在與伊曲康唑、兩性霉素B、卡泊芬凈等藥物的療效比較方面還有待進(jìn)一步研究。

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