利奈唑胺治療惡性血液病患者粒細胞減少期并發(fā)革蘭陽性菌感染的療效觀察

程毅敏, 姚一蕓, 唐 勇, 鄒麗芳, 朱 琦

目前,感染仍是惡性血液病患者粒細胞減少期的主要并發(fā)癥和致死原因。在中性粒細胞減少并發(fā)感染患者中分離到的病原菌,革蘭陽性菌比率呈逐年升高趨勢。革蘭陽性菌的耐藥現(xiàn)象也逐年上升,包括耐甲氧西林金葡菌(MRSA),萬古霉素耐藥金葡菌(VRSA),萬古霉素耐藥腸球菌(VRE)等[1]。因此,積極探索針對革蘭陽性菌的新型治療藥物非常必要。利奈唑胺(linezolid)是第1個應用于臨床的唑烷酮類(oxazolidinone)抗菌藥。由于該藥作用機制獨特,與其他藥物無交叉耐藥性。已有報道證實其治療革蘭陽性菌的有效性,但值得一提的是部分患者在使用利奈唑胺后會出現(xiàn)骨髓抑制,其機制仍不十分清楚。鑒于此,本研究通過觀察中性粒細胞減少期合并革蘭陽性菌感染的惡性血液病患者接受利奈唑胺治療后臨床反應,初步探討利奈唑胺在惡性血液病患者骨髓抑制期應用的療效和安全性。

材料與方法

一、對象

回顧性研究2008年6月至2009年5月在本院血液科住院患者28例,全部病例診斷均經臨床、實驗室檢查、骨髓涂片及淋巴結活檢等檢查后符合相應血液疾病的診斷標準[2],其中男15例,女13例;平均年齡60(36～80)歲,其中急性髓細胞白血病4例,急性淋巴細胞白血病6例,非霍奇金淋巴瘤8例,骨髓異常增生綜合征2例,多發(fā)性骨髓瘤7例和華氏巨球蛋白血癥1例。

二、臨床特點

28例病例均為骨髓抑制期間合并革蘭陽性菌感染患者。中性粒細胞均＜2.0×109/L,符合中性粒細胞減少癥的診斷標準[2],血小板均在正常范圍。所有患者均有發(fā)熱,體溫均≥38.5℃。28例分別從血液、痰、分泌液、膿液和咽拭子培養(yǎng)中找到細菌資料。根據病原菌培養(yǎng)結果,接受萬古霉素或去甲萬古霉素治療無效4例,腎功能不佳或不能耐受萬古霉素治療20例。

三、用藥方法

利奈唑胺注射液(輝瑞公司生產)含量600 mg/袋,每12小時靜脈滴注1次,每次滴注時間為90～120 min。同時根據患者情況,聯(lián)合使用細胞因子等支持治療。中性粒細胞＜1.0×109/L時,加用粒細胞集落刺激因子200 μ g皮下注射,每天1次,療程 7～10 d。

四、觀察方法

對所有病例進行臨床癥狀的觀察和體格檢查。治療前后檢測血、尿、糞常規(guī),肝、腎功能,血糖,電解質,心電圖,擇時X線胸片檢查。所有患者高熱時作血培養(yǎng),視病情予以尿、糞、局部感染組織的細菌培養(yǎng),涂片或活檢。

五、臨床療效評價

臨床療效按衛(wèi)生部《抗菌藥物臨床研究指導原則》進行評定。痊愈：癥狀、體征、實驗室檢查和病原學檢查4項均回復正常;顯效：病情明顯好轉,但上述4項中有1項未正常;進步：病情有所好轉,但不夠明顯;無效：用藥后72 h病情無明顯好轉或反而加重。以痊愈和顯效合計有效率。第3天后有效繼續(xù)治療,否則歸為無效,調整治療藥物。注意排除其他感染如真菌、病毒等。在停藥時和停藥后6～28 d,隨訪評價病原菌清除率。

結 果

一、感染特點和臨床療效

按療效評價本組28例,痊愈50.0%(14/28),顯效28.3%(8/28),進步7.1%(2/28),無效14.2%(4/28),臨床有效率為78.6%。用藥平均天數(shù)為7.8 d(5～14 d),有效病例的平均退熱時間為2.8 d(2～5 d),見表1。

表1 利奈唑胺治療各種不同感染性疾病的臨床療效Table 1.Clinical efficacy of linezolid in different infections

二、微生物學療效

28個病例分離出的28株病原菌中肺炎鏈球菌和腸球菌各 6株,表皮葡萄球菌5株,金葡菌11株,其中MRSA 5株。細菌清除率為78.6%,見表2。

表2 病原菌來源和利奈唑胺治療后清除率Table 2.Source of pathogens and their eradication following linezolid therapy

三、不良反應

28例靜脈滴注利奈唑胺的患者,在用藥期間耐受性好。除2例出現(xiàn)惡心、胃納減退等輕度胃腸道反應外,無一例患者發(fā)生與此藥相關心、肝、腎功能異?；蜻^敏反應而停藥。有2例(7.1%)在用藥7 d后出現(xiàn)一過性血小板減少,分別下降至72×109/L和55×109/L。但停藥1周后血小板即恢復正常。

討 論

惡性血液病患者在治療過程中出現(xiàn)不可避免的骨髓抑制和繼發(fā)性免疫功能缺陷,感染的發(fā)生率和病死率高。且患者一般情況差,易合并心、肝、腎等重要臟器疾病。嚴重感染如不能被控制,勢必延長中性粒細胞恢復時間,誘使耐藥,并使合并真菌、病毒感染機會增多。

革蘭陽性球菌是社區(qū)和醫(yī)院感染的重要病原菌,其中較為常見的有金葡菌、腸球菌、鏈球菌等。近數(shù)十年來,隨著抗生素的廣泛應用和靜脈置管的增加,細菌耐藥情況日益嚴重。糖肽類抗生素成為治療MRSA的主要藥物,但是近來日本和美國又出現(xiàn)了萬古霉素中介金葡菌(VISA)或 VRSA[1]。VRE也不斷增多,部分VRE對替考拉寧也表現(xiàn)出耐藥。

本課題中利奈唑胺共治療惡性血液病中性粒細胞減少期合并革蘭陽性菌感染病例28例,取得較好療效,臨床有效率為78.6%。與國外報道的臨床有效率79%相似[5]。利奈唑胺可作為治療血液科革蘭陽性菌感染的新選擇的優(yōu)勢主要體現(xiàn)在：①能全面覆蓋常見革蘭陽性病原菌(包括MRSA、VRE)。本組20例患者中有18例在用藥后3 d左右體溫恢復正常,臨床癥狀和體征好轉。對1例VRE感染患者亦有明顯效果。研究結果顯示了其治療革蘭陽性菌的高效性。②具有強大體液和組織穿透性,能迅速廣泛分布于不同臟器組織中,組織濃度高,保證足量藥物到達感染部位。利奈唑胺在肺上皮襯液濃聚率高達200%。在治療MRSA所致的感染中,不論是臨床治愈率還是細菌清除率都優(yōu)于萬古霉素[6]。③具有良好的安全性。相比萬古霉素的腎毒性,利奈唑胺在腎功能不全患者中和在輕、中度肝功能不全患者中應用無需調整劑量。

我們的觀察結果還顯示：患者對注射用利奈唑胺耐受性好。用藥期間未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應,無與此藥相關心、肝、腎功能異常。但在28例患者中亦有2例血小板下降,這在其他研究中也有類似報道,認為利奈唑胺可能存在骨髓毒性。Nasraway等[7],對686例肺炎患者使用利奈唑胺及對照藥物萬古霉素治療,比較患者血小板數(shù)量減少發(fā)生率,結果顯示利奈唑胺與對照組血小板減少發(fā)生率相當。證實使用利奈唑胺或萬古霉素治療對患者的血小板數(shù)量減少影響并無差別。大多數(shù)患者在隨訪期間血小板計數(shù)恢復至正?；虻交A水平。我們觀察的2例出現(xiàn)血小板減少患者,1周后復查血常規(guī)也已正常。由于血小板恢復很快,考慮主要為外周血小板抑制。且感染本身即可導致血小板降低,感染控制后,血小板亦可相應恢復。

綜上所述,我們以利奈唑胺治療惡性血液病中性粒細胞減少癥合并革蘭陽性菌感染的患者,總有效率高且患者耐受性好,未發(fā)生嚴重藥物相關骨髓抑制事件。因此,在密切監(jiān)測惡性血液病患者血常規(guī)變化的前提下,利奈唑胺能有效應用于骨髓抑制期患者合并革蘭陽性病原菌感染的治療。

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