普伐他汀對急性冠狀動脈綜合征患者血清TNF-α和IL-6水平的影響

張琳 劉天舟

急性冠狀動脈綜合征(ACS)的發(fā)病主要與動脈粥樣斑塊的不穩(wěn)定有關(guān)，而局部炎癥細(xì)胞浸潤及全身性炎癥是導(dǎo)致動脈粥樣斑塊破裂的主要原因之一［1］。血清中炎性細(xì)胞因子的升高也提示炎癥在ACS的發(fā)病中起重要作用。研究發(fā)現(xiàn)他汀類藥物能減少ACS心血管事件的發(fā)生，作用可能與抗炎有關(guān)。作者在ACS患者中早期應(yīng)用普伐他汀，通過檢測血清炎性細(xì)胞因子白細(xì)胞介素6(IL-6)及腫瘤壞死因子(TNF-α)水平變化來探討其抗炎及對與ACS發(fā)病的關(guān)系。

1 資料和方法

1.1 一般資料 病例選自我院心血管內(nèi)科2008年9月至2009年3月住院ACS患者54例。其中男30例，女24例;年齡37～71歲，中位年齡54.5歲。診斷標(biāo)準(zhǔn):符合美國心臟病學(xué)會(ACC)/美國心臟病協(xié)會(AHA)制定的急性心肌梗死和不穩(wěn)定性心絞痛的診斷標(biāo)準(zhǔn)［2］。排除標(biāo)準(zhǔn):感染性疾病、腫瘤、慢性阻塞性肺部疾病、自身免疫性疾病、心力衰竭、近期手術(shù)及肝腎功能不全患者。隨機(jī)將ACS患者分為普伐他汀組27例和常規(guī)治療組27例，兩組患者年齡、性別、吸煙例數(shù)、血壓、心率、血脂水平、肌酸激酶峰值比較，差異無顯著性意義。另選取本院同期門診健康體檢者20例作為對照組，男11例，女9例;年齡40～70歲，中位年齡55歲，排除有心、腦、肝、腎、內(nèi)分泌、感染及免疫等方面疾病患者。

1.2 治療方法 常規(guī)治療組使用溶栓劑、抗凝劑、β受體阻滯劑、硝酸鹽、鈣通道阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑等。普伐他汀組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用普伐他汀20 mg，每天睡前服用1次，連服4周。對照組采血前2周內(nèi)未服如何藥物。

1.3 檢測方法 所有入選對象均在住院后24 h內(nèi)采取空腹靜脈血后開始服藥，治療第25天晨再次空腹采取靜脈血，對照組病例于同期采取空腹靜脈血，離心分離血清-70℃凍存待測。血清IL-6和TNF-α測定采用放射免疫分析技術(shù)，試劑盒由北京北方生物技術(shù)研究所提供;操作步驟嚴(yán)格按說明書進(jìn)行。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 用SPSS11.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計分析。所有計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，治療前后比較及組間比較均采用t檢驗，以a=0.05為檢驗水準(zhǔn)。

2 結(jié)果

ACS組治療前血清TNF-α，IL-6水平明顯高于對照組，差異具有顯著性(均P＜0.05)。普伐他汀組治療4周后血清TNF-α，IL-6水平均明顯低于治療前，但仍高于對照組，差異具有顯著性(均P＜0.05)。常規(guī)治療組患者治療4周后血清IL-6，TNF-α降低不明顯(P＞0.05)，無顯著性差異。見表1。

表1 ACS組治療前后血清IL-6，TNF-α水平的變化(±s)

表1 ACS組治療前后血清IL-6，TNF-α水平的變化(±s)

注:▽與對照組比較P＜0.05;△與治療前比較P＜0.05

指標(biāo) 普伐他汀組 常規(guī)治療組治療前 治療后 治療前 治療后對照組體檢時TNF-α(fmolg/L)78.4±13.5▽ 65.3±13.2▽△ 77.3±13.7▽73.2±12.1 38.7±8.7 IL-6(μg/L)0.78±0.07▽ 0.67±0.06▽△ 0.77±0.08▽0.73±0.08 0.35±0.03

3 討論

普伐他汀是通過特異性抑制膽固醇生物合成系統(tǒng)限速酶β-羥-β-甲戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶來降低血清TC及LDL-C水平的降脂藥物，另外還兼具有抗炎及穩(wěn)定動脈粥樣硬化斑塊的作用。炎癥反應(yīng)在冠狀動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展中起樞紐性作用，是冠狀動脈不穩(wěn)定斑塊破裂、出血、血栓形成、ACS發(fā)生的主要始動機(jī)制。冠狀動脈斑塊分泌釋放IL-6等多種炎癥細(xì)胞因子，促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞遷移、增殖、基質(zhì)生成和斑塊發(fā)展。ACS患者血清IL-6、TNF-α水平反映了冠狀動脈斑塊炎癥反應(yīng)的程度，血清IL-6、TNF-α水平升高是冠狀動脈斑塊不穩(wěn)定的標(biāo)志，是嚴(yán)重冠狀動脈事件的強(qiáng)力預(yù)測因子。

普伐他汀等他汀類藥物的抗炎癥作用獨立于其調(diào)脂作用。與他汀類藥物的調(diào)脂作用比較，他汀治療早期即表現(xiàn)出明顯的抗炎作用，他汀的早期有益作用是抗炎癥反應(yīng)的結(jié)果［3］。他汀類藥物抗炎癥作用有多種機(jī)制，包括減弱炎癥細(xì)胞向斑塊內(nèi)的趨化和聚集，抑制巨噬細(xì)胞可溶性細(xì)胞間粘附分子及金屬蛋白酶的表達(dá)等［4］，其中減少巨噬細(xì)胞等IL-6信使RNA的表達(dá)和IL-6的合成是他汀類藥物抗炎的主要機(jī)理。類異戊二烯是IL-6重要成分，他汀類藥物抑制三羥基四甲基戊二酰還原酶(HMG-CoA)的活性，通過減少類異戊二烯前體物質(zhì)甲醛戊酸的生物轉(zhuǎn)換，下調(diào)IL-6的合成［6］。

巨噬細(xì)胞是不穩(wěn)定斑塊的主要構(gòu)成細(xì)胞，其浸潤程度在斑塊的損害過程中起重要調(diào)控作用。有研究進(jìn)一步證實粥樣斑塊中的巨噬細(xì)胞TNF-α表達(dá)較非動脈功能障礙者更明顯。有實驗發(fā)現(xiàn)用免疫組化和原位雜交技術(shù)測定人類動脈粥樣斑塊TNF-α陽性率為88%，并發(fā)現(xiàn)斑塊中巨噬細(xì)胞胞漿、平滑肌細(xì)胞胞膜及內(nèi)皮細(xì)胞都有陽性TNF-α［5］。TNF-α引起的細(xì)胞壞死、血栓形成以及內(nèi)膜增生等與動脈粥樣硬化斑塊形成過程類似，成為斑塊不穩(wěn)定的重要因素。ACS患者血TNF-α含量升高，說明粥樣斑塊不穩(wěn)定與炎癥有關(guān)。我們發(fā)現(xiàn)ACS早期口服普伐他汀可明顯抑制TNF-α升高，是治療ACS的一個重要方面。

IL-6是一種由纖維細(xì)胞、單核細(xì)胞、T細(xì)胞等多種細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子，激活的單核細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞、巨噬細(xì)胞能分泌IL-6，后者可通過誘導(dǎo)血小板源生長因子而促進(jìn)血管平滑肌增殖，從而促進(jìn)冠狀動脈粥樣硬化進(jìn)程。IL-6能促進(jìn)CD4+和CD8+T細(xì)胞增殖生長，并且作為肝細(xì)胞的刺激因子，誘導(dǎo)肝細(xì)胞合成急性期反應(yīng)蛋白。研究發(fā)現(xiàn)心肌梗塞人群的基線血清IL-6濃度明顯高于未發(fā)生AMI的人群，認(rèn)為IL-6是健康人將來發(fā)生心肌梗塞危險性的預(yù)測因子。有研究發(fā)現(xiàn)ACS升高的IL-6主要來源于心臟，在動脈粥樣硬化壁中的濃度為其血清濃度的200倍，當(dāng)斑塊有炎癥反應(yīng)或破裂時IL-6釋放入血［6］。本研究結(jié)果顯示血清IL-6水平在各組間具有顯著差異，提示IL-6可作為監(jiān)測病情的臨床生化指標(biāo)。同時本研究還顯示在ACS早期給予患者口服普伐他汀，4周后明顯抑制了IL-6的升高，這可能是普伐他汀通過抗炎作用治療ACS的一個重要方面。

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