硫辛酸和彌可保治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的研究

張 穎，彭永德

（上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，糖尿病研究室，上海 200080）

糖尿病神經(jīng)病變（diabetic neuropathy）是糖尿病最常見、最復(fù)雜的并發(fā)癥[1]。雖然積極的血糖控制是預(yù)防糖尿病神經(jīng)病變發(fā)生的關(guān)鍵，但卻很難逆轉(zhuǎn)已存在的病變。目前認為其發(fā)生與代謝紊亂、非酶糖基化、微血管病變引起的神經(jīng)缺血低氧等因素有關(guān)，臨床以疼痛、麻木及感覺減退為主，嚴(yán)重者可引起自發(fā)性疼痛，表現(xiàn)為晨輕暮重，疼痛劇烈時嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。雖然良好的血糖控制可延緩糖尿病神經(jīng)病變的發(fā)生，但對于已經(jīng)發(fā)生的神經(jīng)病變目前尚缺乏療效顯著的治療手段。

臨床上甲鈷胺（彌可保，Mecobalamin）對糖尿病神經(jīng)病變有一定的療效，但治療效果尚不能令人滿意。研究顯示，線粒體超氧化物產(chǎn)生過多是導(dǎo)致包括糖尿病慢性并發(fā)癥的共同機制。因此，近幾年，臨床上使用α-硫辛酸（α-lipoic acid）治療糖尿病神經(jīng)病變患者，且收到較滿意的效果[2]。本研究通過對比靜脈使用彌可保或硫辛酸前、治療2周后及兩組間患者血糖、糖化血紅蛋白水平、癥狀總評分、神經(jīng)傳導(dǎo)速度等指標(biāo)的變化，以更好地評估彌可保和硫辛酸治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的安全性及有效性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

伴有不同程度的糖尿病周圍神經(jīng)病變的2型糖尿病患者共40例，排除其他原因所致的周圍神經(jīng)病變，隨機分為硫辛酸治療組和彌可保治療組，每組各20例。硫辛酸組中，男11例，女9例；彌可保組中，男10例，女10例。兩組患者的性別構(gòu)成、年齡、糖尿病病程、糖化血紅蛋白比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，見表1。

表1 兩組患者一般情況比較（x±s）

1.2 方法

硫辛酸組：硫辛酸靜脈滴注，600 mg/d，用藥2周；彌可保組：彌可保靜脈滴注，500μg/d，用藥2周。在治療期間，保持兩組患者血糖、血壓的穩(wěn)定。兩組糖尿病患者，均于治療前晨起靜脈采血測定血糖、血電解質(zhì)、肝腎功能、糖化血紅蛋白，進行神經(jīng)癥狀評分，并測定神經(jīng)傳導(dǎo)速度。治療過程中每天監(jiān)測血糖、血壓，同時觀察記錄兩組患者在治療過程中出現(xiàn)的副作用。共治療2周，治療結(jié)束后重復(fù)進行開始時的項目檢測。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

研究中所得計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

兩組患者治療后與治療前空腹血糖、糖化血紅蛋白、腓淺神經(jīng)傳導(dǎo)速度、癥狀評分比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表2、3。兩組間治療后的空腹血糖、糖化血紅蛋白、腓淺神經(jīng)傳導(dǎo)速度、癥狀評分、肝腎功能比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表 4。

由運動和感覺癥狀（包括陰性和陽性癥狀）測驗所得的評分是評估神經(jīng)病變癥狀的獨立指標(biāo)。治療后較治療前無論是陽性癥狀（如刺痛、燒灼感、感覺過敏或麻木等），還是陰性癥狀（痛、溫、觸覺喪失），均較基線水平有顯著改善（P＜0.01）。見表 2、3。

表2 硫辛酸組治療前后各項指標(biāo)比較（x±s）

表3 彌可保組治療前后各項指標(biāo)比較（x±s）

表4 兩組治療后各項指標(biāo)比較（x±s）

3 討論

糖尿病神經(jīng)病變是常見并發(fā)癥之一，可累及包括自主神經(jīng)和周圍神經(jīng)在內(nèi)的所有神經(jīng)，尤以下肢的感覺神經(jīng)最早受累，出現(xiàn)麻木、自發(fā)性疼痛、感覺異常等各種臨床癥狀，累及自主神經(jīng)時可出現(xiàn)出汗異常、殘余尿增多、直立性低血壓、腹瀉與便秘交替等癥狀。糖尿病神經(jīng)病變發(fā)病率高，治療效果欠佳，且嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，亟待有更有效的藥物進行治療。目前對糖尿病神經(jīng)病變發(fā)病機制尚未完全闡明，較公認的為與血管障礙、代謝紊亂及神經(jīng)營養(yǎng)因子減少有關(guān)，導(dǎo)致以階段性脫髓鞘為主要病理改變的神經(jīng)纖維脫髓鞘改變及變性壞死。

彌可保通過自身甲基化的功能，參與體內(nèi)甲基轉(zhuǎn)移作用，從而促進神經(jīng)組織內(nèi)的核酸、蛋白質(zhì)及脂肪的新陳代謝，加速DNA、RNA的合成，并通過促進髓鞘的主要構(gòu)成脂質(zhì)——卵磷脂的合成，加快修復(fù)損傷的神經(jīng)組織，因而起到改善神經(jīng)組織傳遞及代謝障礙的作用。此外，該藥還具有抑制神經(jīng)組織異常興奮傳導(dǎo)的作用。因此，被廣泛地應(yīng)用于臨床。

α－硫辛酸是一種強力的抗氧化劑[3]，可強效清除氧自由基、再生體內(nèi)其他抗氧化劑、螯合金屬離子，同時抑制脂質(zhì)過氧化、增加神經(jīng)營養(yǎng)血管血流量、改善神經(jīng)傳導(dǎo)速度，還可以阻斷蛋白質(zhì)糖基化，緩解糖尿病相關(guān)的神經(jīng)性疼痛。另外，還能增加神經(jīng)Na+-K+-ATP酶活性，保護血管內(nèi)皮功能。在實驗性糖尿病和人體中硫辛酸均被證實可預(yù)防神經(jīng)傳導(dǎo)異常，改善神經(jīng)傳導(dǎo)特性、神經(jīng)內(nèi)微循環(huán)和神經(jīng)細胞Na+-K+-ATP酶活性，因此可以改善神經(jīng)病變的陽性感覺癥狀[4]。有研究對包括1 258例受試者在內(nèi)的4項隨機、雙盲、安慰劑對照、平行組臨床試驗進行了薈萃分析，結(jié)果顯示，α-硫辛酸600 mg/d、靜脈滴注3周，可顯著改善各種糖尿病周圍神經(jīng)病變的臨床癥狀，尤其以疼痛和麻木改善最為顯著，并增加神經(jīng)反應(yīng)性和傳導(dǎo)速度[5]。

本研究通過應(yīng)用綜合神經(jīng)病變四項陽性感覺癥狀指標(biāo)的總癥狀評分作為主要終點指標(biāo)來評價藥物對糖尿病神經(jīng)病變的作用[6]。研究提示，靜脈應(yīng)用硫辛酸或彌可保2周均可明顯改善神經(jīng)病變的臨床癥狀（疼痛、麻木感、感覺異常和燒灼感）。筆者認為，無論神經(jīng)病變查體結(jié)果或神經(jīng)損害程度為何，這四項癥狀本身就能嚴(yán)重傷害患者的健康狀態(tài)，影響患者的生活質(zhì)量。有研究認為，神經(jīng)病變陽性感覺癥狀是獨立于陰性癥狀（痛、溫、觸、位置、振動覺等其他感覺喪失）而存在的。作為臨床醫(yī)生，我們評判藥物的療效不僅僅是神經(jīng)傳導(dǎo)速度的改善，還有患者主觀癥狀的好轉(zhuǎn)。本研究中，兩組患者的陽性感覺癥狀評分及神經(jīng)傳導(dǎo)速度均較治療前有所改善，且兩組治療后各項指標(biāo)間差異無統(tǒng)計學(xué)意義，說明硫辛酸和彌可保均對糖尿病周圍神經(jīng)病變有一定的治療效果，且對糖尿病的疼痛癥狀均能起到緩解作用。

另外，在臨床上我們發(fā)現(xiàn)，在某些初發(fā)的多發(fā)性神經(jīng)病變患者中，陽性癥狀可以非常明顯，但神經(jīng)系統(tǒng)查體及神經(jīng)傳導(dǎo)速度檢查可僅有少許異常甚至正常。此后，隨著神經(jīng)病變的進一步發(fā)展，陽性感覺癥狀逐漸減退，陰性癥狀和神經(jīng)損害可能進一步明顯與惡化。而且，我們還注意到陽性感覺癥狀比陰性癥狀更讓人苦惱，會迫使患者就診以求緩解疼痛，并且比陰性癥狀或神經(jīng)損害更容易影響患者的工作、生活及社會責(zé)任，甚至引起精神癥狀[7-8]。這類患者如果使用彌可保治療，不僅不能減輕疼痛，有一部分患者還有癥狀加劇的主訴，而此類患者經(jīng)使用硫辛酸后癥狀有較大程度的緩解。這些神經(jīng)病變陽性癥狀被認為是由于細纖維感覺神經(jīng)受損所致。雖然鎮(zhèn)痛劑、抗癲癇藥及安定藥可以緩解神經(jīng)病變陽性感覺癥狀，但是通過其他機制，如改善神經(jīng)病理生理狀況，也可以改善這些癥狀，這可能與硫辛酸的抗氧化作用有關(guān)。動物實驗和組織培養(yǎng)的研究表明，自由基介導(dǎo)的氧化應(yīng)激與糖尿病多發(fā)性神經(jīng)病變的發(fā)生有關(guān)，可以引起神經(jīng)血管損傷，從而導(dǎo)致神經(jīng)細胞內(nèi)低氧，繼而出現(xiàn)神經(jīng)功能障礙。應(yīng)用生理性的抗氧化劑，包括硫辛酸（強力親脂性自由基清除劑），提供了一個潛在的治療基礎(chǔ)。糖尿病患者外周神經(jīng)也存在氧化應(yīng)激的跡象。糖尿病中造成氧化應(yīng)激的原因可能有幾種，包括糖化作用、過渡金屬區(qū)隔化的喪失以及糖尿病組織細胞出現(xiàn)的低氧狀態(tài)，導(dǎo)致患者體內(nèi)的脂質(zhì)氫過氧化物水平、DNA加合物水平、羰基蛋白水平增加。硫辛酸由于有抗氧化作用，特別適于防治由氧族、氮族的活潑產(chǎn)物過盛而引起的糖尿病并發(fā)癥。在糖尿病后期并發(fā)癥的處理中，治療神經(jīng)疼痛癥狀和改善生活質(zhì)量也同樣具有很突出的作用。

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