不同廠家格列美脲片的溶出行為比較

喬德水，林 彬，梅 麗

（江蘇萬邦生化醫(yī)藥股份有限公司，江蘇 徐州 221004）

格列美脲（glimepiride）屬第3代口服磺酰脲類降血糖藥，臨床用于治療非胰島素依賴型糖尿病，主要機理是刺激胰島β細胞分泌胰島素，部分提高周圍組織對胰島素的敏感性，具有高效、長效、用量少、低血糖和心血管等不良反應少的特點[1]。該藥口服吸收完全，生物利用度約為100%[2]。目前市場上生產格列美脲片的廠家較多，制劑質量也有差異。本試驗旨在通過比較不同廠家生產的格列美脲片的體外溶出行為，為評定和控制藥品質量、臨床合理選藥和用藥提供參考。

1 儀器與試藥

高效液相色譜儀（島津LC-20AD雙泵、SIL-20A進樣器、SPD-20A紫外檢測器、LCSolution色譜軟件）；RCZ-8A型智能溶出實驗儀（天津大學無線電廠）；BP211S型電子天平（賽多利斯）。甲醇（色譜純），磷酸二氫銨、磷酸、三羥甲基氨基甲烷（分析純）；格列美脲對照品（中國藥品生物制品檢定所，批號為100674-200301）。5個廠家11批次的格列美脲片（1 mg/片格列美脲片：A1廠為安萬特制藥有限公司，商品名為亞莫利，批號為E478；B1廠為萬邦生化醫(yī)藥股份有限公司，商品名為萬蘇平，批號為0606703，0607701，0610701。2 mg/片格列美脲片：A2廠為安萬特制藥有限公司，商品名為亞莫利，批號為E564，B2廠為萬邦生化醫(yī)藥股份有限公司，商品名為萬蘇平，批號為0609701，0611701，0609702；C廠批號060601；D廠批號為060202；E廠批號為06021602）。

2 方法與結果

2.1 色譜條件

色譜柱：Hypersil BDS 柱 （150 mm × 3.9 mm，5 μm）；流動相：甲醇-pH=3.5的0.02 mol/L磷酸二氫銨溶液（70∶30）；檢測波長：228 nm。理論塔板數按格列美脲峰計應不低于2 000，格列美脲峰與各雜質峰分離度應符合要求。

2.2 含量測定

取樣品20片（1 mg取40片），精密稱定，研細，精密稱取適量（約相當于格列美脲10 mg），置50 mL量瓶中，加甲醇適量，超聲處理10 min使格列美脲溶解，放冷，加甲醇至刻度，搖勻，過濾。精密量取濾液5 mL，置25 mL量瓶中，加甲醇至刻度，搖勻。取10 μL注入液相色譜儀，記錄色譜圖。

2.3 標準曲線

精密稱取格列美脲對照品10 mg，置1 000 mL量瓶中，用甲醇溶解并稀釋至刻度（質量濃度為10 μg/mL），搖勻，分別稀釋成質量濃度為 6，8，12，14，16 μg/mL 的對照品溶液。以格列美脲質量濃度（X，μg/mL）為橫坐標、峰面積（Y）為縱坐標繪制標準曲線，回歸方程為 Y=33 817 X-11 432，r=0.999 6（n=5）。結果表明，格列美脲質量濃度的線性范圍為6～16 μg/mg。

2.4 溶出度測定

取樣品，照溶出度測定法[3][2005年版《中國藥典（二部）附錄ⅩC第三法]試驗，以0.02%三羥甲基氨基甲烷溶液200 mL（2 mg規(guī)格）或100 mL（1 mg規(guī)格）為溶劑，轉速為75 r/min，依法操作，5，10，15，20，30，45，60 min 時取溶液 2 mL，濾過，濾液作為供試品溶液。用各批樣品實測含量對溶出度數據進行校正，用校正后的溶出度進行各項研究。結果見表1、表2和圖1、圖2。

表1 格列美脲片（規(guī)格1 mg）的累積溶出度測定結果（%， ± s，n=6）

表1 格列美脲片（規(guī)格1 mg）的累積溶出度測定結果（%， ± s，n=6）

時間（min）5 10 15 20 30 45 60 A1 75.8±6.1 94.1±3.1 99.0±1.5 99.5±3.5 101.6±1.4 102.1±1.6 102.1±1.9 B1-1 76.0±6.9 93.7±2.8 97.4±1.8 99.1±1.5 99.6±1.9 99.9±1.7 100.1±1.6 B1-2 76.8±4.7 94.3±3.6 97.8±3.2 99.4±3.0 100.0±2.8 100.5±2.8 100.8±2.1 B1-3 70.6±5.6 89.0±3.6 96.1±3.6 97.0±2.8 99.0±3.1 99.4±3.0 102.1±3.5

表2 格列美脲片（規(guī)格2 mg）的累積溶出度測定結果（%，±s，n=6）

表2 格列美脲片（規(guī)格2 mg）的累積溶出度測定結果（%，±s，n=6）

D C E取樣時間（min）5 10 15 20 30 45 60 A2 78.5±5.5 90.5±4.0 93.9±3.0 95.1±2.5 95.6±2.3 95.9±2.3 96.0±2.4 B2-1 71.5±9.6 89.7±2.6 96.1±4.7 98.6±3.8 99.7±2.8 99.8±3.4 99.7±2.3 B2-2 73.3±6.2 92.1±4.0 97.6±5.5 100.4±3.2 102.4±3.5 103.1±3.6 103.6±2.8 B2-3 68.1±7.9 85.8±3.2 92.1±3.7 95.1±5.2 97.9±3.7 99.6±2.9 100.7±3.0 39.3±8.1 71.2±3.5 84.3±2.4 91.1±1.9 98.3±2.3 102.3±3.7 105.6±2.0 68.9±4.3 87.4±1.8 95.3±1.9 97.9±1.8 101.5±1.7 102.1±3.1 103.2±1.9 52.7±8.5 79.8±2.9 89.7±3.2 93.6±2.1 93.2±4.1 98.4±4.6 100.6±3.3

圖1 格列美脲片（規(guī)格1 mg）的累積溶出度比較

2.5 溶出行為比較

圖2 格列美脲片（規(guī)格2 mg）的累積溶出度比較

采用美國食品和藥物管理局（FDA）推薦的相似因子（f2）法評價仿制品和對照藥品的溶出度差異。其基本原理是基于生物等效性的基本假設進行體外溶出度的等效性評價。相似因子法計算的基本假設是試驗藥品與對照藥品的累積溶出度差的平方和最小[4]。相似因子 f2值在50～100之間時可以認定樣品和參比制劑之間的溶出行為具有相似性。其值越接近100，相似性越高；相似因子 f2值小于50，則說明樣品和參比制劑的溶出度不相似。根據相似因子評價方法，分別以A1（亞莫利，1 mg）為對照，對萬蘇平3個批次的1 mg格列美脲片進行比較，結果B1，B2，B3廠家產品的相似因子 f2分別為 87，89，74；以 A2（亞莫利，1 mg）為對照，對 B 廠（萬邦醫(yī)藥），C，D，E四個廠家6個批次的2 mg格列美脲片進行比較，結果B1，B2，B3，C，D，E 廠家產品的相似因子 f2分別為 69，62，65，38，61，48?？梢姡? mg萬蘇平3批產品與A1溶出行為非常相似，2 mg萬蘇平3批產品和A1的溶出行為是相似的；同樣，D廠產品也與A1的溶出行為相似；C廠和E廠的 f2值均小于50，說明其溶出行為和A1的溶出行為有較大差異。

3 討論

溶出度是評價一種藥物制劑不同品種、不同廠家產品、不同批次之間質量的重要數據。體外溶出度在某種程度上與體內生物利用度有一定的相關性，從體外溶出度數據也往往可以估計其藥物動力學的藥物生物利用度的特性[4]。溶出度評價方法有多種，美國FDA在1999年的口服固體藥品生物利用度和生物等效性指導原則中推薦使用相似因子法評價溶出度，以確定仿制藥和對照藥的溶出度差異，并確定試驗藥品的相似因子 f2不小于50為等效。

本試驗中，5個廠家11個批次的格列美脲片的溶出度試驗結果均符合2005年版《中國藥典（一部）》關于溶出度時限的規(guī)定，但是通過FDA推薦的相似因子法比較，與參比制劑還是有一定差異的。

溶出度試驗只能在一定程度上初步體現藥物的生物利用度。由于不同廠家所使用的原輔料、處方、制備工藝等不同，片劑質量存在較大差異，這種差異是否影響藥物的生物利用度和生物等效性，尚有待進一步研究。本試驗結果為完善處方和生產工藝、評定和控制藥品質量提供了重要依據，也可為臨床合理選藥和用藥提供參考。

[1]Langtry HD，Balfour JA.Glimepiride:a review of its use in the management of type 2 diabets mellitus[J].Drugs，1998，55：563-584.

[2]Badian M，Korn A，Lehr KH，et al.Pharmacokinetics and pharmacodynamics of hydroxymetabolite of glimepiride （Amaryl）after intrevenous administration[J].Drug Metabol Drug Interact，1996，13:69-85.

[3]國家藥典委員會.中華人民共和國藥典（二部）[M].北京:化學工業(yè)出版社，2005:附錄73-75.

[4]夏錦輝，劉昌孝.固體藥物制劑的體外溶出度的統計學[J].中國藥學雜志，2000，35（2）:130-131.