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    動(dòng)物抗病毒藥物的應(yīng)用研究進(jìn)展

    2010-05-31 08:48:34程忠剛傅偉龍劉樹中
    獸醫(yī)導(dǎo)刊 2010年8期
    關(guān)鍵詞:反義皰疹病毒核苷

    程忠剛,傅偉龍,2,劉樹中

    (1.廣東省農(nóng)業(yè)科學(xué)院畜牧研究所,廣東廣州 510640;2.華南農(nóng)業(yè)大學(xué)動(dòng)物科學(xué)學(xué)院,廣東廣州 510642)

    病毒在自然界中分布很廣,人、動(dòng)物、昆蟲、植物、真菌、細(xì)菌等都可被病毒寄生而引起感染。它是一類非細(xì)胞形態(tài)微生物。主要有以下基本特征:①個(gè)體微小,比細(xì)菌小得多,可通過除菌濾器,大多數(shù)病毒須用電鏡才能看見;②結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單,不具有細(xì)胞結(jié)構(gòu),僅由一種核酸(DNA或RNA)和蛋白質(zhì)組成,沒有酶或酶系統(tǒng);③嚴(yán)格的專性活細(xì)胞內(nèi)復(fù)制增殖,不能進(jìn)行獨(dú)立的代謝作用,須寄生在其他活細(xì)胞內(nèi),借助宿主細(xì)胞的代謝系統(tǒng)復(fù)制自身的核酸和蛋白質(zhì)才能繁殖;④具有受體連結(jié)蛋白,與敏感細(xì)胞表面的病毒受體連結(jié),進(jìn)而感染細(xì)胞;⑤感染的疾病種類多且危害大,其發(fā)病率和傳播速度遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過其它疾??;⑥生活過程簡(jiǎn)單,不易與宿主細(xì)胞加以區(qū)別,從而導(dǎo)致藥物特異性不高。

    一、病毒的感染機(jī)制

    病毒感染機(jī)制分為五個(gè)過程:①吸附:病毒對(duì)細(xì)胞的感染起始于病毒蛋白外殼同宿主細(xì)胞表面特殊的受體結(jié)合,受體分子是宿主細(xì)胞膜或細(xì)胞壁的正常成分。因此,病毒的感染具有特異性;②侵入:吸附到宿主細(xì)胞表面后,將它的核酸注入到宿主細(xì)胞內(nèi);③復(fù)制:病毒核酸進(jìn)入細(xì)胞后有二種走向,一是病毒的遺傳物質(zhì)整合的宿主的基因組中,形成溶原性病毒;第二種情況是病毒DNA或RNA利用宿主的酶系統(tǒng)進(jìn)行復(fù)制和表達(dá);④成熟:一旦病毒的基因進(jìn)行表達(dá)就可合成病毒裝配所需的外殼蛋白,并將病毒的遺傳物質(zhì)包裹起來,形成成熟的病毒顆粒;⑤釋放:病毒顆粒裝配之后,就可從被感染的細(xì)胞中釋放出來進(jìn)入細(xì)胞外感染新的細(xì)胞。有些病毒釋放時(shí)要將被感染的細(xì)胞裂解,有些則是通過分泌的方式進(jìn)入到細(xì)胞外。

    二、抗病毒藥物作用靶位和機(jī)制

    不同抗病毒藥物其作用機(jī)制不一致,一般通過以下方式抑制、殺滅病毒或抑制病毒生物合成:①抑制病毒吸附、穿入和脫殼;②抑制病毒核酸轉(zhuǎn)錄、復(fù)制;③抑制病毒蛋白合成;④阻斷細(xì)胞受體;⑤抑制病毒裝配;⑥促進(jìn)機(jī)體抵抗力、誘生干擾素;⑦增強(qiáng)宿主抗病毒能力。

    三、抗病毒藥物及具體分類

    抗病毒藥物是一類用于預(yù)防和治療病毒感染的藥物。在體外可抑制病毒復(fù)制酶,在感染細(xì)胞或動(dòng)物體內(nèi)抑制病毒的復(fù)制與繁殖。

    (一)根據(jù)抗病毒藥物的結(jié)構(gòu)分類

    1.核苷類藥物:利巴韋林、阿昔洛韋、泛昔洛韋、更昔洛韋、噴昔洛韋、萬乃洛韋、拉米夫定、阿糖腺苷。

    2.三環(huán)胺類:金剛烷胺、金剛乙胺、甲金剛烷胺。

    3.焦磷酸類:膦甲酸、磷甲酸鈉。

    4.蛋白酶抑制劑:沙喹那韋、利托那韋、吲哚那韋、奈非那韋。

    5.反義寡核苷酸:福米韋森、GEM-132、GEM-91、AR177。

    6.其它:地拉韋定、奈韋拉平、α-干擾素、轉(zhuǎn)移因子、普羅帕吉曼、嗎啉胍、聚肌胞。

    (二)根據(jù)抗病毒藥物作用機(jī)制分類

    1.疫苗與抗毒血清等生物制劑。

    疫苗是用病毒經(jīng)組織培養(yǎng)后加以處理制造而成,進(jìn)入體內(nèi)后能刺激機(jī)體自動(dòng)產(chǎn)生免疫力,維持時(shí)間較長(zhǎng)且效果較好,主要用于預(yù)防。但由于病毒種類繁多且變異性大,有的尚未分離成功,使疫苗研制和使用受到一定限制??苟狙逯泻写罅靠贵w,注入體內(nèi)后機(jī)體不用自身制造抗體而獲得免疫力,但很快會(huì)排泄掉,預(yù)防時(shí)間短(1~3周),主要用于治療。

    2.消毒用藥。具有強(qiáng)氧化性的化學(xué)藥品,遇有機(jī)物引起氧化作用,直接殺滅所有的微生物包括病毒,為廣譜殺毒劑。藥物療效確切,但刺激性大使用濃度高,只能用作沒有破損皮膚、耐腐蝕性器件和空氣消毒,不可內(nèi)服。

    表1 危害養(yǎng)殖業(yè)較大的病毒分類

    3.抗病毒化學(xué)藥物。

    (1)病毒唑:核苷類似物,有以下作用:抑制肌苷單磷酸脫氫酶,使鳥苷單磷酸合成受抑制,使DNA、RNA合成物缺少而抑制病毒合成;抑制流感病毒RNA多聚酶,抑制病毒RNA合成,對(duì)流感病毒效果較強(qiáng)。病毒唑常用作腺病毒、皰疹病毒、流感病毒、副流感病毒、痘病毒等感染性疾病防治。長(zhǎng)期用對(duì)機(jī)體細(xì)胞有毒害作用。

    (2)焦磷酸化合物:磷甲酸鈉,與病毒在焦磷酸結(jié)合位非競(jìng)爭(zhēng)抑制皰疹病毒DNA多聚酶,抑制多種脫氧核苷三磷酸。非競(jìng)爭(zhēng)地抑制逆轉(zhuǎn)錄酶,作用于依賴RNA的DNA及基質(zhì)和模板。主要抑制皰疹病毒、逆轉(zhuǎn)錄病毒,臨床上用于防治雞馬立克氏病毒、豬偽狂犬病、牛乳房炎、牛傳染性鼻氣管炎、雞傳染性喉氣管炎等。

    (3)阿昔洛韋:能干擾病毒DNA多聚酶,抑制病毒DNA合成,抑制病毒復(fù)制。臨床用于馬皰疹病毒引起的結(jié)膜炎和角膜炎、豬、禽和貓皰疹病毒感染引起的心肌炎。(警惕阿昔洛韋和頭孢拉定的不良反應(yīng),阿昔洛韋導(dǎo)致急性腎功能損害和頭孢拉定導(dǎo)致血尿,這類藥主要通過腎代謝,少量是經(jīng)肝代謝,連續(xù)吃影響腎功能。)

    (4)縮氨硫脲:痘病毒的強(qiáng)抑制劑,也對(duì)某些腺病毒有效,主要干擾病毒密碼子mRNA轉(zhuǎn)譯。臨床上用于防治雞痘、豬痘、綿羊痘及犬傳染性肝炎、雞包含體肝炎、火雞出血性腸炎等。

    (5)聚肌胞:干擾素誘生劑,廣譜抗病毒,可防治傳染性犬肝炎、兔病毒性出血癥、角膜炎、病毒性肝炎等。

    (6)嗎啉胍:對(duì)流感病毒增殖階段有抑制作用,用于防治動(dòng)物病毒性流感病毒、皰疹病毒性角膜炎等。

    (7)阿糖腺苷:嘌呤核苷同系物,能抑制病毒DNA多聚酶而阻斷病毒合成,用于防治仔豬偽狂犬病、單純皰疹病毒角膜炎、母牛乳頭病毒損傷及馬皰疹病毒。

    (8)免疫球蛋白:有中和病毒,抑殺細(xì)菌和毒素等作用,免疫球蛋白(IgG等)已形成工業(yè)生產(chǎn)。

    (9)其它藥物:利福平、脫利普霉素、曲張鏈絲菌素、嘌呤霉素、對(duì)-氟苯丙氨酸等抑制病毒,但毒性較大,較少使用。曲氟尿苷、丙氧鳥苷、碘苷等均有一定抗病毒譜,在人醫(yī)有應(yīng)用,尚沒在獸醫(yī)上使用。

    4.抗病毒細(xì)胞因子。病毒感染機(jī)體后的最初反應(yīng)是刺激機(jī)體細(xì)胞產(chǎn)生各種細(xì)胞因子。細(xì)胞因子對(duì)疾病的表現(xiàn)起重要作用,細(xì)胞因子按功能不同可分為白細(xì)胞介素、干擾素、集落刺激因子、趨化因子、生長(zhǎng)因子、腫瘤壞死因子等。其中應(yīng)用最廣的是干擾素、白細(xì)胞介素、轉(zhuǎn)移因子、反義核酸和基因合成胸腺肽等。

    (1)干擾素:一種活性很強(qiáng)的有免疫調(diào)節(jié)作用的生物制劑,有α、β、γ三類即白細(xì)胞干擾素(α-INF)、纖維母細(xì)胞干擾素(β-INF)、免疫細(xì)胞干擾素(γ-INF),前二者屬Ⅰ型、后者屬Ⅱ型。Ⅰ型與抗病毒作用有關(guān),Ⅱ型在免疫調(diào)節(jié)中起重要作用。干擾素并不直接作用于病毒,而是在未感染細(xì)胞表面與特殊受體結(jié)合而產(chǎn)生20余種細(xì)胞蛋白,抗病毒蛋白對(duì)病毒增殖產(chǎn)生抑制作用,還可作用于免疫系統(tǒng),增強(qiáng)免疫功能。兩者相互作用利于病毒感染的減輕或解除,對(duì)動(dòng)物沒有毒性。臨床上嚴(yán)重病變前應(yīng)用干擾素才能奏效,且需反復(fù)多次使用。它具有明顯種屬特異性,即某種屬動(dòng)物細(xì)胞產(chǎn)生的干擾素只能保護(hù)同種屬或接近種屬的動(dòng)物和細(xì)胞。

    (2)白細(xì)胞介素:是淋巴細(xì)胞、巨嗜細(xì)胞等細(xì)胞間相互作用的介質(zhì)。用于防治牛瘧疾病毒、牛白血病等。

    (3)轉(zhuǎn)移因子:小分子多肽復(fù)合物,使無活性淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)為特異性致敏淋巴細(xì)胞,激發(fā)受體細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng),增強(qiáng)細(xì)胞、體液免疫。它具有三種活性:免疫增強(qiáng)活性、免疫抑制活性和特異性免疫力傳遞活性。

    5.其它抗病毒藥物。

    (1)中草藥:抗病毒途徑有兩種:一是直接抑制病毒,阻斷病毒繁殖某一環(huán)節(jié)達(dá)到抗病毒目的;二是間接抑制病毒,誘發(fā)機(jī)體產(chǎn)生干擾素而抑制病毒。黃芪多糖用于雞傳染性法氏囊病毒病和禽流感病毒病的治療。香菇多糖作用與黃芪多糖相似能降低雞馬立克氏病發(fā)病率。此外板藍(lán)根、穿心蓮、大青葉、魚腥草、黃連、金銀花等對(duì)雞法氏囊病、傳染性支氣管炎、新城疫、傳染性喉氣管炎、鴨病毒性肝炎及牛、禽和豬的流感等有防治作用。

    (2)反義寡核苷酸藥物:主要指反義寡核苷酸和核酶。二者作用的分子靶標(biāo)為核酸,具有很高特異性。目前已有幾種抗病毒反義寡核苷酸藥物如GEM-132、GEM-91、AR177、Fomvisen、ISIS2922等。人醫(yī)正進(jìn)行臨床實(shí)驗(yàn),用于獸醫(yī)臨床還需一段時(shí)間。

    (三)根據(jù)抗病毒藥物發(fā)揮的作用分類

    1.廣譜抗病毒藥。

    (1)嗎啉胍:合成抗病毒藥,口服易吸收。主要用于防治流感、水痘、皰疹等,療效不很肯定。

    (2) 聚肌胞:合成的雙鏈RNA,能誘導(dǎo)干擾素,通過干擾素作用于正常細(xì)胞產(chǎn)生抗病毒蛋白而阻止病毒復(fù)制。

    (3)膦甲酸鈉:人醫(yī)上用于治療耐更昔洛韋的全身巨細(xì)胞病毒感染及耐阿昔洛韋的單純皰疹病毒和帶狀皰疹病毒感染。與干擾素類有協(xié)同作用。不良反應(yīng)有發(fā)熱、癲癇等。

    (4)板藍(lán)根:抗菌、抗病毒譜廣,其抗病毒機(jī)制可能與干擾病毒DNA合成有關(guān)。

    (5)丁香葉:對(duì)腺病毒、副流感病毒、呼吸道合胞病毒所致細(xì)胞病變均有明顯抑制作用。

    2.抗逆轉(zhuǎn)錄酶病毒藥物。

    (1)核苷類似物:逆轉(zhuǎn)錄酶(RT)是人類免疫缺陷病毒(HIV)從mRNA轉(zhuǎn)錄到DNA過程中起主導(dǎo)作用的酶,RT抑制劑可阻止病毒復(fù)制。核苷類似物為最早發(fā)現(xiàn)的RT抑制劑,齊多夫定、拉米夫定、司他夫定等均屬此類。

    (2)非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑:奈維拉平可與逆轉(zhuǎn)錄酶作用抑制酶活性而抑制HIV復(fù)制。

    (3)蛋白酶抑制劑:該類藥物能防止母體蛋白質(zhì)分裂成新的HIV感染細(xì)胞并抑制病毒復(fù)制。

    (4)反義藥物:基因表達(dá)調(diào)節(jié)劑91,作用方式是干擾特異性mRNA的加工、翻譯。

    3.抗巨細(xì)胞病毒藥物。

    (1)更昔洛韋:對(duì)巨細(xì)胞病毒的抑制作用強(qiáng)于阿昔洛韋50倍,用于嚴(yán)重免疫功能低下者的巨細(xì)胞病毒感染。但該藥毒性大,可致畸、致癌、致突變。不良反應(yīng)常見發(fā)熱、皮疹及肝功能異常等。

    (2)膦甲酸鈉:用于治療耐更昔洛韋的全身巨細(xì)胞病毒感染。

    (3)西道法韋:抑制病毒DNA聚合酶,并摻入病毒DNA而使病毒DNA失穩(wěn),減慢DNA合成而達(dá)到清除病毒。

    (4)福米韋森:第一個(gè)反義寡核苷酸藥物,可阻止致病蛋白合成的寡核苷酸化合物。

    4.抗皰疹病毒藥物。

    (1)阿昔洛韋:治療單純皰疹病毒首選藥。用于生殖器皰疹、皰疹性眼炎、唇炎及水痘帶狀皰疹病毒感染。

    (2)萬乃洛韋:阿昔洛韋的L-纈氨酸酯,在體內(nèi)分解為L(zhǎng)-纈氨酸和阿昔洛韋,由阿昔洛韋產(chǎn)生抗病毒作用。生物利用度高,不僅對(duì)皰疹病毒、水痘帶狀皰疹病毒有效,高濃度時(shí)還可抑制上述耐藥病毒及巨細(xì)胞病毒。

    (3)噴昔洛韋:抗病毒活性優(yōu)于阿昔洛韋,其在病毒所感染細(xì)胞內(nèi),迅速而有效地被病毒引起的胸苷激酶所磷酸化而轉(zhuǎn)化為有活性的噴昔洛韋三磷酸鹽,該活性物抑制DNA聚合酶及病毒DNA修復(fù),控制病毒感染細(xì)胞。

    (4)泛昔洛韋:在體內(nèi)迅速轉(zhuǎn)化為有抗病毒活性的噴昔洛韋。與阿昔洛韋比較,具有更長(zhǎng)的作用持續(xù)時(shí)間。

    (5)阿糖胞苷:對(duì)皰疹病毒、痘病毒、腺病毒等DNA病毒有抑制作用,對(duì)RNA病毒無效,作用原理是能抑制核苷還原酶和RNA聚合酶原。

    (6)中草藥:金銀花、板藍(lán)根、甘草、黃芪、蒲公英等均有抑制皰疹病毒作用。

    5.抗流感及呼吸道病毒藥物。

    (1)異喹啉類:能抑制神經(jīng)氨酸酶,滅活甲、乙流感病毒的傳染性,用于防治流感。

    (2)神經(jīng)氨酸苷酶抑制劑:新型抗流感劑,可攻擊病毒抑制病毒繁殖而抑制病毒在機(jī)體內(nèi)擴(kuò)散。

    (3)單克隆免疫調(diào)節(jié)劑:選擇性地與病毒融合蛋白結(jié)合,從而阻止病毒侵入宿主細(xì)胞,抑制其在體內(nèi)擴(kuò)散。

    (4)中草藥:金銀花、板藍(lán)根、連翹、黃連、黃芩、丁香葉等對(duì)流感病毒均有抑制作用,麻黃湯、丁香葉等對(duì)呼吸道合胞病毒有抑制作用。

    6.抗肝炎病毒藥物。首選核苷類抗病毒藥物,如拉米夫丁、阿德福韋酯、恩替卡韋、齊多夫定、司他夫定、替米夫丁。核苷類似物在抗肝炎病毒中也發(fā)揮重要作用,它的抗病毒作用是出于它的免疫調(diào)節(jié)作用。對(duì)急性、重型肝炎無需使用抗病毒藥,特別是干擾素,因?yàn)樗杉又夭∏椤?共《舅幬镏荒苓_(dá)到抑制病毒目的。

    (1)干擾素:通過免疫介導(dǎo),促進(jìn)細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞殺傷受病毒感染的肝細(xì)胞而起作用。干擾素本身是一種致熱原,用時(shí)應(yīng)注意其副作用包括高熱等。

    (2)胸腺肽:合成多肽,通過誘發(fā)內(nèi)源性γ-干擾素和激活NK起抗病毒作用。優(yōu)點(diǎn)是副反應(yīng)較少見。

    (3)中草藥:靈芝多糖、黃芪多糖、茵梔黃、苦黃、豬苓多糖、雞骨草等均有抗肝炎病毒作用。

    (4)拉米夫定:用于人的肝炎治療??筛蓴_逆轉(zhuǎn)錄酶的活性而有效抑制HBV DNA復(fù)制,降低血清及肝組織內(nèi)的病毒載量,并能改善肝組織的炎癥壞死程度。缺點(diǎn)是易導(dǎo)致耐藥。

    (5)阿德福韋酯:能抑制病毒復(fù)制,可有效降低病毒載量,特別是對(duì)于拉米夫定耐藥者仍有效。

    (6)泛昔洛韋:噴昔洛韋的6-脫氧衍生物的二乙基酰酯,可有效抑制病毒復(fù)制。副作用是腹瀉、消化不良等。

    (7)恩替卡韋:對(duì)拉米夫定,泛昔洛韋的耐藥病毒株仍然敏感。

    此外,應(yīng)用免疫調(diào)節(jié)因子(胸腺素、白細(xì)胞介素等)與核苷類似物聯(lián)合應(yīng)用亦將成為抗病毒治療的主流。

    四、抗病毒藥物存在的問題

    1.當(dāng)診斷病畜呈病毒感染時(shí),機(jī)體病毒增殖已達(dá)到了相當(dāng)程度,已處于病毒血癥階段或后期,此時(shí)用藥起不到?jīng)Q定性治療作用,而只能防止病情惡化或防止疫情的進(jìn)一步擴(kuò)大。

    2.大多數(shù)抗病毒藥物在發(fā)揮治病作用時(shí),對(duì)動(dòng)物和人體產(chǎn)生較大毒性或抗病毒作用較低,許多抗病毒藥物在體外細(xì)胞培養(yǎng)中雖是病毒復(fù)制的強(qiáng)抑制劑,但在動(dòng)物體內(nèi)卻有毒性。

    3.病毒嚴(yán)格的細(xì)胞內(nèi)寄生,某些病毒的核酸更直接整合于宿主細(xì)胞內(nèi),借助宿主細(xì)胞而繁殖,藥物須選擇性地破壞或抑制細(xì)胞內(nèi)外病毒代謝,但對(duì)細(xì)胞至少對(duì)未感染細(xì)胞不產(chǎn)生致死性損傷。目前抗病毒化學(xué)藥物只能抑制病毒生物合成或抑制、殺死體內(nèi)病毒、阻止病毒穿入或抑制病毒釋放以增強(qiáng)宿主抗病毒能力; 生物抗病毒藥物只干擾病毒復(fù)制,而不影響宿主細(xì)胞正常代謝。

    4.病毒對(duì)現(xiàn)有抗病毒藥物都能產(chǎn)生耐藥變異株,甚至出現(xiàn)依賴藥物的變異而使藥效不佳或無效。生物抗病毒藥物直接阻止病毒粒子復(fù)制過程,修復(fù)免疫缺陷和激活免疫抑制,提高機(jī)體免疫力和抗病力,且不產(chǎn)生耐藥性。

    5.抗病毒藥物的長(zhǎng)期使用,會(huì)造成畜禽產(chǎn)品的藥物殘留,同時(shí)動(dòng)物機(jī)體產(chǎn)生免疫抑制及抗藥性,病毒會(huì)對(duì)藥物產(chǎn)生具耐藥性的變異毒株,最終危害動(dòng)物及人類的健康。

    6.病毒在敏感的動(dòng)物細(xì)胞內(nèi)培養(yǎng)或感染易感動(dòng)物,抗病毒藥物須通過細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞而作用于病毒。一種有效的、理想的藥物必須是既能防止病毒吸附于宿主細(xì)胞表面,又能特異性抑制病毒復(fù)制過程中的某些步驟,且不影響機(jī)體正常細(xì)胞代謝,然而許多代謝步驟為病毒和細(xì)胞的功能所共有,所以很難研制出一種無毒的抗病毒藥物。

    五、抗病毒藥物應(yīng)用研究展望

    1.反義藥物的研發(fā)。采用人工合成的反義脫氧寡核苷酸經(jīng)特殊工藝修飾制備的基因工程抗病毒免疫增強(qiáng)新藥,藥物均為寡核苷酸類化合物,是人工合成的DNA片段,它與待封閉基因的某一區(qū)段互補(bǔ),能抑制或封閉靶細(xì)胞基因的表達(dá),是一種高選擇性的基因藥物,存在一些非特異性而導(dǎo)致的毒性。目前正開發(fā)的反義寡核苷藥物,要提高多位點(diǎn)的化學(xué)修飾,構(gòu)成混合骨架修飾的寡核苷酸,以提高作用的特異性并降低藥物毒性。

    2.神經(jīng)氨酸苷酶抑制劑的研發(fā)。阻斷病毒酶,從而抑制新形成的病毒從宿主細(xì)胞的神經(jīng)氨酸殘基中釋放出來,而達(dá)到抑制流感病毒繁殖。

    3.從天然藥物中挖掘、研制抗病毒新藥。自然界中有無數(shù)種藥用動(dòng)植物,從中挖掘、研制新的抗病毒藥物前景非常廣闊。如甘草提取物甘草甜素在日本被廣泛用于治療慢性病毒性肝炎。

    (略)

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