圍絕經(jīng)期激素替代治療的藥物和方法選擇

卓開(kāi)華

隨著現(xiàn)代社會(huì)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，生活節(jié)奏加快，為提高圍絕經(jīng)期婦女的生活質(zhì)量，如今已逐漸為大家所明確的一個(gè)概念是：預(yù)防疾病是最有效、最經(jīng)濟(jì)的手段。婦女在圍絕經(jīng)期所呈現(xiàn)的各種癥狀和由此而導(dǎo)致的疾病是可以預(yù)防的。激素替代治療(hormonereplacement ther-apy,HRT)是預(yù)防或治療圍絕經(jīng)期綜合癥的主要方法，是半個(gè)世紀(jì)以來(lái)發(fā)展起來(lái)的婦科預(yù)防醫(yī)學(xué)的重要領(lǐng)域，至今HRT是在醫(yī)生指導(dǎo)下進(jìn)行的，如果用藥指征恰當(dāng)，方法及藥物選擇適宜，應(yīng)用時(shí)對(duì)機(jī)體的各系統(tǒng)調(diào)整合理，可以持續(xù)應(yīng)用終身，提高患者生活質(zhì)量，降低死亡率。

我國(guó)婦女進(jìn)入圍絕經(jīng)期平均年齡農(nóng)村是47.5歲，城市49.5歲。圍絕經(jīng)期婦女在不同程度上產(chǎn)生心理和身體方面的變化，適應(yīng)能力好者可以較順利地渡過(guò)這一階段，但也有部分人因卵巢功能衰退，激素下降引發(fā)多種癥狀，干擾了原來(lái)的正常生活及工作，甚至導(dǎo)致疾病的發(fā)生。因個(gè)體差異，不是所有婦女都會(huì)出現(xiàn)相同的癥狀，同一個(gè)婦女，不同時(shí)期出現(xiàn)的癥狀也不一樣。由雌性激素下降所導(dǎo)致的變化大致可分為：①神經(jīng)系統(tǒng)癥狀：出現(xiàn)潮熱、盜汗、情緒變化、記憶力下降、失眠等癥狀；②靶器官的萎縮：外陰萎縮及營(yíng)養(yǎng)不良、陰道萎縮、性生活困難及老年性陰道炎、泌尿系統(tǒng)癥狀如尿頻、尿急，張力性尿失禁，子宮盆底肌肉萎縮及陰道壁脫垂；皮膚松弛無(wú)彈性、干燥易受損、口干、眼結(jié)膜干燥等。③心血管及骨骼系統(tǒng)：可出現(xiàn)動(dòng)脈粥樣硬化、心絞痛及冠心病率上升，腰、背、骨關(guān)節(jié)疼痛及骨質(zhì)疏松以及由此導(dǎo)致骨折發(fā)生率增高等。

1 絕經(jīng)前期對(duì)絕經(jīng)后的某些情況的預(yù)防

骨質(zhì)疏松癥常出現(xiàn)在絕經(jīng)后3年或更長(zhǎng)的時(shí)間，一旦出現(xiàn)骨質(zhì)疏松，將增加骨折的危險(xiǎn)，這是絕經(jīng)后威脅婦女健康的重要變化。近年來(lái)國(guó)外有些研究者提出，低劑量復(fù)方口服避孕藥在更年期時(shí)服用，對(duì)以后可能發(fā)生的骨質(zhì)疏松癥有益。雌激素能增加絕經(jīng)前后的降鈣素分泌；孕激素在防止進(jìn)一步骨質(zhì)疏松方面也起一定作用。過(guò)去有人認(rèn)為圍絕經(jīng)期婦女用雌孕激素持否定態(tài)度，現(xiàn)在認(rèn)為：40歲以上，不吸煙、無(wú)超體重及其他服雌孕激素禁忌者，服用雌孕激素藥對(duì)骨骼丟失，月經(jīng)紊亂中的無(wú)排卵的子宮內(nèi)膜增生過(guò)長(zhǎng)，有排卵周期的避孕及調(diào)整周期均有益，倍美力(premarin)是一種天然結(jié)合性雌激素，配以周期服藥的后半期加用10～14d孕激素，即是序貫給藥。

上述治療方案也用于月經(jīng)未停的婦女，可調(diào)整周期，一般3個(gè)月，用于絕經(jīng)期前婦女，可以減輕神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。然而部分學(xué)者認(rèn)為上述方案對(duì)骨質(zhì)丟失的防治及骨質(zhì)疏松的保護(hù)作用尚需進(jìn)一步觀察。

表1 圍絕經(jīng)期激素替代治療比較

2 神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的治療

以孕激素為主的利維愛(ài)(livial)是人工合成的類固醇ibolone,是7-甲基異炔諾酮，它具有類似卵巢分泌的孕激素、雌激素和雄激素的特點(diǎn)，每次服用2.5mg足以緩解血管舒縮癥狀，如潮熱、盜汗及失眠等。臨床實(shí)踐中，對(duì)有些人應(yīng)用利維愛(ài)劑量可以減半或在第一個(gè)周期(4周)后癥狀減輕時(shí)減量，但血管舒縮癥狀的抑制仍需要2.5mg/d，此藥可較長(zhǎng)時(shí)間服用，因其雌激素作用很弱，不會(huì)引起子宮內(nèi)膜增生，也無(wú)周期性陰道出血，用藥6個(gè)月以上可用1次孕激素。此外，尼爾雌醇、戊酸雌二醇、結(jié)合雌激素倍美力等，由于均能抑制垂體前葉的FSHRLH水平，也具有很好的抑制血管舒縮癥狀的效果，但這些雌激素可導(dǎo)致子宮內(nèi)膜增生，應(yīng)用孕激素如安宮黃體酮，于每個(gè)月經(jīng)周期后期加用10d，減少由雌激素對(duì)子宮內(nèi)膜的增生，防止子宮內(nèi)膜癌及乳腺癌的發(fā)生，對(duì)子宮切除者可以不用。

3 靶器官萎縮的治療

尼爾雌醇(nylestriol)已在臨床廣泛應(yīng)用，收到良好效果，是雌三醇長(zhǎng)效口服劑。倍美力(pramarin)是天然結(jié)合性激素，主要含雌酮，少許雌二醇。每片0.625mg，需每日服1片，或在首次服1片一定時(shí)間的減半，每日0.3mg/片。此外，中效雌激素戊酸雌二醇(esfradiol valerate)是口服劑，每片2mg雌激素，活性高，血中濃度持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)。上述這些雌激素均對(duì)激素的靶組織有作用，雌三醇作用于外陰、陰道宮頸，雌二醇則除對(duì)上述組織作用外，還對(duì)子宮內(nèi)膜有增生作用。序貫服藥倍美力每日1片，連用21d，于后10d加用安宮黃體酮(醋酸甲孕酮)(medroxy progesterone acetate,MPA)，如服用后出現(xiàn)水鈉貯留癥狀加重時(shí)，可以減半服用。對(duì)于陰道干澀及性交困難為主訴的婦女，可應(yīng)陰道栓劑，如雌三醇栓每粒含雌三醇2mg，每7～10d放入陰道1粒。經(jīng)陰道用藥無(wú)藥物過(guò)敏效應(yīng)，用藥劑量少而效果好，但不夠方便，且吸收率個(gè)體差異大。

4 預(yù)防心血管疾病的發(fā)生

雌激素替代治療的效果之一是使血管血脂代謝有利于心血管，使總膽固醇和LDL下降，HDL有所上升，從而使動(dòng)脈粥樣硬化及冠心病發(fā)生率減少，這是近年來(lái)大量文獻(xiàn)均已肯定的。這種預(yù)防作用在持續(xù)及較長(zhǎng)時(shí)間的給藥才有意義。這涉及到用雌激素對(duì)抗其對(duì)子宮內(nèi)膜增生時(shí)所用的孕激素，一般選用醋酸甲孕酮，它是口服的黃體酮類，是21碳的甾體激素，對(duì)血脂無(wú)不良影響。如長(zhǎng)時(shí)期使用炔諾酮類，即19碳的睪丸類衍生物，如與雌激素的種類和劑量配伍不當(dāng)，可能對(duì)血脂代謝有不良影響。因此，在替代治療中一般多選用醋酸甲孕酮(MPA)。如希望能達(dá)到總膽固醇下降，LDL下降LDL上升，如有序貫療法可用乙炔雌二醇，(簡(jiǎn)稱炔雌醇，ethinylestradio,EE)至少要0.025mg/d才有效。但劑量并不是愈大愈好，0.05mg并不比0.025mg好，因劑量大時(shí)，HDL上升伴以甘油三脂的上升。任何用雌激素周期加用孕激素時(shí)，可能對(duì)某些個(gè)體可產(chǎn)生孕激素相對(duì)過(guò)多，發(fā)生經(jīng)前緊張癥，如水腫，情緒不定，乳房脹痛，甚者有偏頭痛等。

各類藥物配伍及用途各有側(cè)重，不良反應(yīng)也不一樣，詳見(jiàn)表1。