老年惡性腫瘤患者凝血-纖溶功能變化的臨床觀察

宮雅南 董蓮萍 周慧群

隨著平均壽命的延長(zhǎng)，老年人惡性腫瘤的發(fā)病率越來(lái)越高。臨床觀察發(fā)現(xiàn)老年惡性腫瘤患者合并血栓性疾病的事件發(fā)生率較其它疾病明顯升高，導(dǎo)致生活質(zhì)量降低和生存時(shí)間縮短。故我們對(duì)2006年1月～2008年6月我科收治的老年惡性腫瘤患者的部分凝血、纖溶指標(biāo)進(jìn)行了檢測(cè)，結(jié)果報(bào)告如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 2006年1月～2008年6月在我科住院的老年腫瘤患者32例，全部病例經(jīng)病理確診，男19例，女13例，年齡65～86歲，平均年齡73.4歲，其中肺癌13例，腸癌6例，胃癌5例，胰腺癌2例，乳腺癌3例，淋巴瘤3例。同期住院60歲以上患其它疾病(高血壓5例，冠心病5例，糖尿病5例，慢支肺氣腫5例)的非腫瘤患者20例，20例正常人作為對(duì)照組。

1.2 方法

1.2.1 標(biāo)本采集 病人入院后空腹采靜脈血，以3.8%枸櫞酸鈉1:9抗凝，3000rpm離心10分鐘，分離上清血漿進(jìn)行檢測(cè)。腫瘤患者檢測(cè)前均未進(jìn)行抗凝治療、手術(shù)、化療、放療等。

1.2.2 檢測(cè)項(xiàng)目 血管性血友病因子抗原含量(vWF:Ag)、凝血因子Ⅷ活性(FⅧ:C)、抗凝血酶-Ⅲ活性(AT-Ⅲ)、D-二聚體定量(D-Dimer)。

1.2.3 檢測(cè)方法 檢測(cè)項(xiàng)目嚴(yán)格按試劑盒的操作方法，使用STAGO全自動(dòng)血凝儀上機(jī)檢測(cè)。

1.3 統(tǒng)計(jì)方法 全部數(shù)據(jù)采用SPSS10.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行處理，采用多元方差分析、t檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)方法進(jìn)行檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有顯著性。

2 結(jié)果

2.1 三組vWF Ag、FⅧ:C、AT-Ⅲ、D-Dimer水平詳見(jiàn)表1，結(jié)果：腫瘤患者的vWF:Ag、FⅧ:C、D-Dimer水平比非腫瘤患者、正常人明顯增高(P＜0.01)，非腫瘤患者的vWF:Ag、FⅧ:C、D-Dimer水平又比正常人增高(P＜0.05)；腫瘤患者的AT-Ⅲ水平比非腫瘤患者、正常人降低(P＜0.05)，非腫瘤患者和正常人比較無(wú)明顯差異(P＞0.05)。

2.2 32例腫瘤患者在住院期間及后期(3個(gè)月內(nèi))追蹤臨床確診為深靜脈血栓形成的有7例(7/32，21.87%)，非腫瘤組和正常人組未發(fā)現(xiàn)血栓形成病例。將腫瘤患者按是否有血栓形成分為血栓組和非血栓組，兩組vWF:Ag、FⅧ:C、AT-Ⅲ、D-Dimer水平詳見(jiàn)表2，結(jié)果：血栓組的D-Dimer水平比非血栓組增高(P＜0.05)，兩組vWF:Ag、FⅧ:C、AT-Ⅲ水平比較無(wú)明顯差異(P＞0.05)。

3 討論

隨著臨床血栓檢查與診斷方法的發(fā)展，惡性腫瘤合并血栓的發(fā)現(xiàn)率正逐步提高，并發(fā)現(xiàn)血栓形成、出血是惡性腫瘤患者最常見(jiàn)的并發(fā)癥和第二位常見(jiàn)死因[1]。惡性腫瘤患者發(fā)生靜脈血栓栓塞(venous thromboembolism，VTE)的危險(xiǎn)性明顯高于非腫瘤患者[2]。許多實(shí)驗(yàn)研究表明，90%以上的惡性腫瘤患者出現(xiàn)凝血－纖溶系統(tǒng)相關(guān)指標(biāo)異常，這遠(yuǎn)高于臨床癥狀的發(fā)生率[3]。本研究對(duì)32例老年惡性腫瘤患者部分凝血和纖溶指標(biāo)進(jìn)行了檢測(cè)，結(jié)果顯示：老年腫瘤患者vWF:Ag、FⅧ:C、D-D水平比非腫瘤患者、正常人明顯增高，AT-Ⅲ則比非腫瘤患者、正常人降低。

血管性血友病因子(von Willebrand factor,vWF)和凝血因子Ⅷ(FⅧ)均是凝血因子。vWF的主要生理功能包括介導(dǎo)內(nèi)皮下膠原與血小板粘附、促進(jìn)血小板栓形成和結(jié)合并運(yùn)輸FⅧ，使后者穩(wěn)定不被破壞[4]。vWF在內(nèi)皮細(xì)胞損傷時(shí)釋放增加，因此是血管內(nèi)皮細(xì)胞受損的敏感指標(biāo)之一。vWF水平升高提示高凝狀態(tài)，血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)增大。目前認(rèn)為腫瘤患者引起vWF水平升高的機(jī)制包括：(1)腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)血管直接損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞；(2)腫瘤細(xì)胞膜上產(chǎn)生少量的凝血酶，導(dǎo)致血小板的粘附與聚集，并沉積于血管內(nèi)皮，損傷內(nèi)皮細(xì)胞；(3)腫瘤細(xì)胞分泌血管通透因子，使微血管通透性增加；(4)腫瘤細(xì)胞可誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞產(chǎn)生TNF、IL-1、IL-6等細(xì)胞因子，這些因子直接損傷內(nèi)皮細(xì)胞，(5)腫瘤患者臥床、活動(dòng)減少、腫瘤壓迫導(dǎo)致血流淤滯，血流淤滯導(dǎo)致的缺氧也直接引起內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，(6)化療藥物、PICC置管等可直接損傷內(nèi)皮細(xì)胞；FⅧ在循環(huán)血液中與vWF以復(fù)合物的形式存在，在凝血酶生成的內(nèi)源性和外源性兩條途徑中起著重大的作用。有學(xué)者研究了靜脈血栓與FⅧ升高的關(guān)系，對(duì)不同水平的FⅧ與靜脈血栓發(fā)病率的關(guān)系作了研究，結(jié)果表明靜脈血栓的發(fā)生與FⅧ水平升高密切相關(guān)的[5]，但其機(jī)制尚不清楚。本研究結(jié)果顯示：vWF和FⅧ的水平明顯升高，說(shuō)明腫瘤患者血管內(nèi)皮細(xì)胞受損，F(xiàn)Ⅷ的生成增加，使血液處于高凝狀態(tài)，增加血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。

在正常情況下，AT-Ⅲ與肝素結(jié)合后抑制凝血酶、纖溶酶及多種凝血因子的活性，維持凝血-抗凝平衡，是防止血栓形成的重要抗凝物質(zhì)。本研究結(jié)果：腫瘤患者的AT-Ⅲ水平比非腫瘤患者、正常人降低。推測(cè)其機(jī)理：在腫瘤患者，由于血管內(nèi)皮損傷，使內(nèi)皮細(xì)胞破壞，局部釋放AT-Ⅲ減少，同時(shí)凝血因子被大量激活，AT-Ⅲ被大量消耗，而致活性下降。

D-D作為交聯(lián)纖維蛋白的特異性降解產(chǎn)物，其水平的增高反映繼發(fā)性纖溶活性增強(qiáng)，可作為體內(nèi)高凝狀態(tài)和纖溶亢進(jìn)的特異性分子標(biāo)志物[6]。D-D增高間接反映了血管內(nèi)皮受損，患者機(jī)體處于高凝狀態(tài)[7]。本研究顯示，腫瘤患者D-D水平升高，表明腫瘤患者存在凝血及繼發(fā)性纖溶活性的異?；钴S。

文獻(xiàn)報(bào)道腫瘤患者血栓形成發(fā)生率為10～15%[8]，本研究的追蹤結(jié)果，血栓形成發(fā)生率是21.87%(7/32)，比文獻(xiàn)報(bào)道高。這可能與患者年紀(jì)大，活動(dòng)少有關(guān)。

一般來(lái)說(shuō)，凝血物質(zhì)水平越高，抗凝物質(zhì)水平越低，血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)越大。本研究亦顯示：腫瘤組vWF:Ag、FⅧ:C水平明顯升高，AT-Ⅲ水平明顯降低，血栓形成的發(fā)生率也比非腫瘤組明顯增高，但血栓組和非血栓組vWF:Ag、FⅧ:C、AT-Ⅲ水平并無(wú)明顯差異，那么處于高凝狀態(tài)的腫瘤患者是否還有另外某些因子對(duì)血栓形成有促進(jìn)作用呢，還有待進(jìn)一步的研究。

綜合上述，老年惡性腫瘤患者機(jī)體處于高凝狀態(tài)，伴有vWF:Ag、FⅧ:C、D-二聚體水平的異常增高，AT-Ⅲ水平的異常降低，血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)比非腫瘤患者大。

表2 血栓組和非血栓組凝血－抗凝－纖溶分子標(biāo)記物含量的比較(±s)

表2 血栓組和非血栓組凝血－抗凝－纖溶分子標(biāo)記物含量的比較(±s)

*兩組比較P＜0.05

表1 不同組別凝血－抗凝－纖溶分子標(biāo)記物含量的比較(±s)

表1 不同組別凝血－抗凝－纖溶分子標(biāo)記物含量的比較(±s)

*與正常對(duì)照組比較P＜0.05，**與正常對(duì)照組比較 P＜0.01，▲與非腫瘤組比較P＜0.05，#與非腫瘤組比較P＜0.01

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