低劑量丙硫氧嘧啶對妊娠合并甲亢患者妊娠結(jié)局和肝功能的影響

胡 鳴

南昌大學(xué)第四附屬醫(yī)院（330003）

甲狀腺功能亢進（簡稱甲亢）是一種常見的內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病，女性發(fā)病率通常高于男性［1］。妊娠期合并甲亢不僅會造成機體代謝功能紊亂，增加孕婦出現(xiàn)營養(yǎng)不良風(fēng)險，導(dǎo)致母體出現(xiàn)早產(chǎn)和流產(chǎn)、胎兒低體重甚至死亡等妊娠不良事件，對母體和胎兒的生命健康安全也會造成嚴(yán)重威脅［2－5］。丙硫氧嘧啶是目前臨床治療妊娠合并甲亢的常用藥物之一，然而長期服用易出現(xiàn)肝損傷等不良反應(yīng)［6－8］。本研究對妊娠合并甲亢患者應(yīng)用低劑量丙硫氧嘧啶治療，并對妊娠結(jié)局和肝功能的影響進行觀察和總結(jié)。

1 資料與方法

1．1 研究對象

以2015年4月－2016年11月在本院接受治療的妊娠合并甲亢患者296例為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合中華醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌學(xué)分會制定的甲狀腺功能亢進診斷標(biāo)準(zhǔn)［9］。排除標(biāo)準(zhǔn)：免疫系統(tǒng)疾病，糖尿病、高血壓和心腦血管等基礎(chǔ)性疾病，慢性炎癥或感染性疾病，曾接受其他甲亢藥物治療，肝腎功能不全，精神疾病患者。按照隨機數(shù)字表方法將納入的研究對象分為對照組和觀察組各148例。本研究獲得本院倫理委員會審核通過，患者及其家屬均被告知本研究的內(nèi)容及目的，自愿參與研究并簽署知情同意書。

1．2 治療方法

丙硫氧嘧啶片（上海朝暉藥業(yè)有限公司，規(guī)格50mg／片，國藥準(zhǔn)字H31021082），對照組常規(guī)劑量口服治療，起始劑量為300mg／d，3次／d，2片／次；1個月后改為200mg／d，2次／d，2片／次，根據(jù)病情改善情況逐漸減量，待病情穩(wěn)定后，以50mg／d維持劑量治療。觀察組低劑量丙硫氧嘧啶片治療，起始劑量為200mg／d，2次／d，2片／次；1個月后改為100mg／d，2次／d，1片／次，根據(jù)病情改善情況逐漸減量，待病情穩(wěn)定后，以25mg／d維持劑量治療。

1．3 指標(biāo)檢測及療效評價

治療前后分別抽取兩組對象空腹靜脈血取上清液：①微粒子熒光酶免疫法，檢測（試劑盒采自上海江萊生物科技有限公司）血清游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、游離四碘甲狀腺原氨酸（FT4）和促甲狀腺素（TSH）；②IFCC法（試劑盒采自上海超研生物科技有限公司），檢測丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）、堿性磷酸酶（ALP）、γ?谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）和總膽紅素（TBIL）含量。療效評價：①顯效，甲亢癥狀明顯改善，血清FT3、FT4和TSH水平恢復(fù)正常；②有效，甲亢癥狀改善，血清FT3、FT4和TSH水平接近正常值有效；③無效，甲亢癥狀無緩解或有所加重，F(xiàn)T3、FT4和TSH水平較治療前未出現(xiàn)明顯改善。治療有效率＝ （顯效例數(shù)＋有效例數(shù)）／總例數(shù)×100%。觀察并統(tǒng)計兩組早產(chǎn)、流產(chǎn)、低體重和新生兒畸形等妊娠不良事件。

1．4 統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用IBM SPSS 23．0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)處理和分析。計量資料以珚x±s表示，采用t檢驗；計數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗。P＜0．05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2．1 兩組對象一般情況比較

兩組患者年齡、孕次、甲亢診斷孕周和體質(zhì)量指數(shù)（BMI）等基本資料比較無差異（P＞0．05），具有可比性。見表1。

2．2 兩組對象治療前后甲狀腺功能指標(biāo)比較

兩組患者血清FT3、FT4和TSH水平較治療前無差異（P＞0．05）；治療后，兩組FT3和FT4水平均較治療前下降，TSH水平較治療前升高（P＜0．05），但兩組間FT3、FT4和TSH 水平未見差異（P＞0．05）。分娩時兩組FT3、FT4和TSH水平也未見差異（P＞0．05），見表2。

表1 兩組研究對象基本臨床資料比較±s）

表1 兩組研究對象基本臨床資料比較±s）

組別 例數(shù) 年齡（歲） 診斷孕周 妊娠次數(shù) BMI（kg／m2）觀 察 組 148 26．6±7．1 12．4±3．2 1．5±0．5 23．3±2．8對 照 組 148 27．2±6．4 12．9±3．4 1．5±0．4 23．7±2．8 t／χ2 0．819 0．993 0．792 0．837 P 0．252 0．105 0．296 0．283

表2 兩組研究對象治療前后及分娩時甲狀腺功能指標(biāo)比較±s）

表2 兩組研究對象治療前后及分娩時甲狀腺功能指標(biāo)比較±s）

檢測指標(biāo) 組別 治療時期治療前 治療后 t P分娩時測定值 t P FT3（pmol／L） 觀察組 9．32±1．81 4．58±1．62 3．940 0．000 5．78±1．67對 照 組 9．46±2．13 4．68±1．47 3．867 0．000 5．36±1．85 0．963 0．116 FT4（pmol／L） 觀察組 28．28±4．59 17．51±3．94 2．963 0．000 19．21±4．02對 照 組 29．94±5．02 18．17±3．75 3．025 0．000 20．17±3．98 0．849 0．207 TSH（mU／L） 觀察組 0．27±0．04 2．78±1．26 5．268 0．000 2．26±1．60對 照 組 0．26±0．03 2．52±1．38 4．961 0．000 2．59±1．68 1．139 0．095

2．3 兩組對象甲亢療效比較

兩組治療后總有效率無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0．05），見表3。

2．4 兩組對象治療前后肝功能指標(biāo)變化比較

兩組患者治療前血清ALT、AST、ALP、GGT和TBIL水平均無差異（均P＞0．05）；治療后，兩組ALP、GGT和TBIL水平較治療前均無差異且兩組無差異（均P＞0．05），而對照組ALT和AST水平較治療前升高且高于觀察組（P＜0．05）。見表4。

2．5 兩組患者治療后妊娠結(jié)局比較

觀察組早產(chǎn)3例，低體重兒12例；對照組早產(chǎn)5例，低體重兒21例，心血管畸形兒1例，面部畸形兒1例；觀察組妊娠不良事件總體發(fā)生率（10．1%）低于對照組（18．9%）（χ2＝3．958，P＝0．000）。

表3 兩組研究對象甲亢療效比較［例（%）］

表4 兩組研究對象治療前后肝功能指標(biāo)比較

3 討論

妊娠合并甲亢是婦科臨床常見的妊娠期內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病，以基礎(chǔ)代謝率升高為主要表現(xiàn)，若不及時有效治療，對母體和胎兒均帶來嚴(yán)重健康風(fēng)險［10］。丙硫氧嘧啶作為一種硫脲類甲狀腺功能抑制劑，可結(jié)合甲狀腺過氧化酶，對酪氨酸的碘化和偶聯(lián)活動產(chǎn)生抑制，阻斷氧化碘與甲狀腺球蛋白的結(jié)合路徑，從而使T4向T3的轉(zhuǎn)化速率減慢，進而降低外周循環(huán)甲狀腺激素水平，達到改善甲狀腺功能亢進相關(guān)癥狀的療效［11－13］。然而甲亢治療需要較長周期，有報道顯示，長期服用丙硫氧嘧啶會對患者肝功能造成損傷，且丙硫氧嘧啶可通過胎盤進入胎兒循環(huán)系統(tǒng)，對胎兒生長發(fā)育造成不利影響［14－15］。本研究以妊娠合并甲亢患者為研究對象觀察了低劑量丙硫氧嘧啶對妊娠合并甲亢患者妊娠結(jié)局和肝功能的影響。

在研究期間，本院總分娩量為15296例，診斷妊娠期甲亢患者301例，發(fā)病率為1．98%。根據(jù)患者自愿參與原則，將其中296例患者納入本研究。結(jié)果表明，治療前兩種劑量組孕婦血清甲狀腺功能指標(biāo)FT3、FT4和TSH水平均無差異，治療后FT3、FT4和TSH均較治療前顯著下降，TSH較治療前顯著升高，但兩組間上未見差異，分娩時亦無差異；治療總有效率兩組相當(dāng)。表明使用低劑量丙硫氧嘧啶進行妊娠合并甲亢治療，對患者甲狀腺功能相關(guān)指標(biāo)的調(diào)節(jié)效果以及臨床癥狀改善均與常規(guī)劑量無明顯差異，未出現(xiàn)因為劑量降低而出現(xiàn)療效不佳的現(xiàn)象。肝功能生化指標(biāo)方面，治療后兩組患者血清ALP、GGT和TBIL水平與治療前相比無變化，但對照組ALT和AST水平均較治療前升高，且高于觀察組。分析認(rèn)為：ALT和AST水平升高與肝損傷直接相關(guān)，低劑量丙硫氧嘧啶治療降低了對患者肝細胞損傷程度，應(yīng)愛華［16］等報道，丙硫氧嘧啶對于甲亢患者肝功能的損傷作用主要表現(xiàn)為ALT和AST水平的升高，而TBIL水平變化并不明顯，本研究結(jié)論與之相符。同時本研究低劑量組的妊娠不良事件發(fā)生率低于對照組。說明低劑量丙硫氧嘧啶較常規(guī)劑量可顯著降低妊娠不良結(jié)局。對照組出現(xiàn)心血管畸形兒和面部畸形兒各1例，李慧［17］等曾報道丙硫氧嘧啶可通過胎盤進入胎兒體內(nèi)，造成胎兒出現(xiàn)心臟室間隔缺陷、尿路畸形和面部畸形的案例，本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)與之相佐。

綜上所述，低劑量丙硫氧嘧啶可在滿足抑制甲狀腺功能亢進療效的基礎(chǔ)上，顯著降低患者肝功能損傷程度，減少妊娠不良反應(yīng)，改善患者妊娠結(jié)局。由于本研究納入對象數(shù)量有限，對于丙硫氧嘧啶不同劑量與妊娠合并甲亢患者不良妊娠結(jié)局相關(guān)性還有待進一步深入臨床研究。

［1］ 單寶華．丙基硫氧嘧啶對妊娠合并甲亢孕婦甲狀腺功能及妊娠結(jié)局的影響［J］．中國醫(yī)藥指南，2014，12（16）：268－269．

［2］ King J R，Lachica R，Lee R H，et al．Diagnosis and Management of Hyperthyroidism in Pregnancy：A Review［J］．Obstet Gynecol Surv，2016，71（11）：675－685．

［3］ Lazarus J H．Management of hyperthyroidism in pregnancy［J］．Endocrine，2014，45（2）：190－194．

［4］ 霍曉溪，任麗娜，尚麗新．甲亢孕婦妊娠結(jié)局的臨床分析［J］．中國優(yōu)生與遺傳雜志，2014，22（11）：122－124．

［5］ 朱代玉，楊永碧，李麗．妊娠合并甲亢對母嬰代謝指標(biāo)及預(yù)后的影響［J］．中國婦幼保健，2017，32（12）：2605－2608．

［6］ 魏安華，周道年，李娟．甲巰咪唑和丙硫氧嘧啶治療甲亢安全性的回顧性分析［J］．中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，2015，35（15）：1417－1419．

［7］ 錢玉蘭，高杰．我院甲巰咪唑和丙硫氧嘧啶致不良反應(yīng)60例分析［J］．中國藥房，2016，27（20）：2783－2786．

［8］ 張玉英．甲巰咪唑和丙硫氧嘧啶治療甲亢不良反應(yīng)臨床對比［J］．中國醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2013，10（16）：132－133．

［9］ 中國甲狀腺疾病診治指南—甲狀腺功能亢進癥［J］．中華內(nèi)科雜志，2007，46（10）：876－882．

［10］ Azizi F，Amouzegar A，Mehran L，et al．Management of hyperthyroidism during pregnancy in Asia［J］．Endocr J，2014，61（8）：751－758．

［11］ 蔣慶耀．丙硫氧嘧啶治療妊娠合并甲亢的療效及對妊娠結(jié)局的影響研究［J］．中國實用醫(yī)藥，2017，12（11）：24－26．

［12］ 梁萍，俞鎰妃．丙硫氧嘧啶對甲亢合并妊娠患者甲狀腺功能及肝功能的影響［J］．中國生化藥物雜志，2016，36（02）：102－104．

［13］ 楊淑萍．柴梔舒郁湯合小劑量丙硫氧嘧啶治療甲狀腺功能亢進癥56例［J］．中藥藥理與臨床，2016，32（04）：115－118．

［14］ Fung S C，Wyssusek K H．Hyperthyroidism and propylthiouracil－induced liver failure in pregnancy［J］．Anaesth Intensive Care，2015，43（6）：793－794．

［15］ 易成進．妊娠合并甲亢的藥物應(yīng)用與安全性探討［J］．中外醫(yī)學(xué)研究，2012，10（11）：150－151．

［16］ 應(yīng)愛華，高天舒．丙硫氧嘧啶與甲巰咪唑?qū)谞钕俟δ芸哼M癥肝功能影響情況的對比研究［J］．中國醫(yī)藥導(dǎo)報，2014，11（04）：71－73．

［17］ 李慧，李靜．妊娠甲狀腺功能亢進患者抗甲狀腺藥物治療［J］．臨床薈萃，2016，31（03）：254－257．