指南6：差異性和不確定性（Variability and Uncertainty）

指南6：差異性和不確定性
（Variability and Uncertainty）

6.1 差異性分析（Variability Analysis）

產(chǎn)生差異性的原因可能是地區(qū)和治療背景的差異、治療方式的多樣性以及不同患者亞組的差異（異質(zhì)性）。處理治療方式的差異性需要進一步的分析（敏感性或情境分析），處理患者的異質(zhì)性需要在研究設(shè)計階段，將患者劃分為更小的同質(zhì)性亞組。

解釋：

差異性是指已經(jīng)明確的可能影響評價結(jié)果的與治療背景差異相關(guān)的參數(shù)差異，不可以消除。治療方式的差異性可以進行敏感性分析或情境分析。由于患者異質(zhì)性帶來的差異性要進行亞組分析，因為不同亞組人群的成本效果可能不同。如果是模型研究，需要對不同亞組人群分別代入模型進行分析或為不同亞組人群設(shè)立不同的模型（CCOHTA，2006）。

表3 推薦采用的處理差異性和不確定性的方法

6.2 不確定性分析（Uncertainty Analysis）

評價中的不確定性主要來自于數(shù)據(jù)和評價過程兩個方面，包括抽樣誤差、數(shù)據(jù)收集、方法假設(shè)等。抽樣誤差推薦采用Bootstrap法和Fieller準則計算增量成本效果比95%的置信區(qū)間（Confidence Interval, CI）；假設(shè)和數(shù)據(jù)收集引起的不確定性則采用敏感性分析，在參數(shù)較少時推薦采用單純法和極值分析法，在參數(shù)較多和模型設(shè)計時采用Monte Carlo進行概率敏感性分析。

解釋：

藥物經(jīng)濟學(xué)評價方法中的不確定性存在有三個原因：首先，藥物經(jīng)濟學(xué)評價方法的許多方面還存在爭議，如研究設(shè)計、研究角度、成本與治療結(jié)果的測量與估價、貼現(xiàn)、統(tǒng)計分析和結(jié)果表述等等，這些不確定因素都會影響評價結(jié)果的可比性。其次，數(shù)據(jù)也存在相當(dāng)大的不確定性，有抽樣誤差引起的，如樣本大小、樣本的代表性；有假設(shè)引起的，如針對模型的各種數(shù)據(jù)假設(shè)。最后，在遞交和解釋藥物經(jīng)濟學(xué)評價結(jié)果時存在大量的主觀性（Briggs，1999）。

不確定性存在于經(jīng)濟評價過程的每個階段。按性質(zhì)可分為與數(shù)據(jù)有關(guān)的不確定性和與評價過程有關(guān)的不確定性。數(shù)據(jù)中的不確定性通常是由于抽樣誤差造成的，也就是說基于樣本人群的估計與樣本大小的不確定水平相關(guān)。評價過程中的不確定又可分為三類：評價結(jié)果外推中的不確定性，如從一個臨床結(jié)果（如膽固醇降低）得到一個健康產(chǎn)出的測量（如發(fā)病率或死亡率的降低）；結(jié)果外推性中存在的不確定性，如從一個研究背景到另一個研究背景和病人群體；分析方法選擇中的不確定性，如是否在分析中納入間接成本和藥物經(jīng)濟學(xué)模型的假設(shè)。

從研究設(shè)計上有許多方法可以控制不確定性。前瞻性設(shè)計可以避免數(shù)據(jù)收集過程中的不確定性；隨機化分組可以控制選擇病人時的不確定性，確保治療與對照的可比性。從分析方法上處理不確定的方法包括：抽樣誤差可以通過計算95%的置信區(qū)間，假設(shè)和數(shù)據(jù)收集引起的不確定性則采用敏感性分析（Wakker，1995）。

由于成本和成本效果數(shù)據(jù)通常呈偏態(tài)分布，直接計算95%置信區(qū)間就會產(chǎn)生偏倚。目前可用的方法包括Box法、Taylor分級法、橢圓法、Fieller準則和非參數(shù)的Bootstrap法。研究結(jié)果表明：Fieller法和Bootstrap法優(yōu)于Taylor級數(shù)法和修正后的Box法，能夠得到聯(lián)合估計的95%的置信區(qū)間（Polsky，1997；Briggs，1999；楊莉，2004）。置信區(qū)間作為分析不確定性的方法至少有3個目的：檢驗成本、效果和成本-效果比的方向和大??；讓決策者知道分析結(jié)果有多大可信度。

敏感性分析藥物經(jīng)濟學(xué)處理不確定性的主要方法，用來評價改變假設(shè)和某些關(guān)鍵變量在一定范圍內(nèi)的估計值，如藥品價格、住院天數(shù)、治愈率和貼現(xiàn)率等，敏感性分析方法主要包括：1）單純法（包括了單因素和多因素敏感性分析）；2）閾度分析法；3）極端值分析法；4）概率敏感性分析法。應(yīng)根據(jù)不同的適用條件進行選擇。敏感性分析有3個主要的局限性：1）分析中變量及其變動范圍由分析者決定，產(chǎn)生了潛在偏倚；2）敏感性分析的解釋由于缺乏指南或標準常常非常主觀武斷；3）單因素敏感性分析中不確定參數(shù)的單獨變動忽略了參數(shù)間的相互作用（Agro，1997；Briggs，2000）。