乙型肝炎的診斷與治療

周淑新,段昌琦 (編譯)

美國(guó)有 100萬慢性乙型肝炎病毒感染者,疫苗接種項(xiàng)目的實(shí)施使美國(guó)乙型肝炎流行率有所下降。乙型肝炎病毒經(jīng)血液和分泌物傳播。急性感染可引起非特異性癥狀,如乏力、食欲不振、惡心、嘔吐、腹痛、低熱、黃疸和黑尿;及臨床體征,如肝腫大和脾腫大。＜5%的成人急性乙型肝炎病毒感染者可發(fā)展為慢性感染。乙型肝炎病毒感染的診斷需做乙型肝炎表面抗原、表面抗體和核心抗體血液評(píng)估。慢性乙型肝炎病毒感染的治療目標(biāo)是抑制病毒復(fù)制減少肝臟炎癥和預(yù)防并發(fā)癥。治療選項(xiàng)包括,經(jīng)皮下給聚乙二醇化干擾素 α-2a和口服抗病毒制劑 (核苷酸類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑)。慢性乙型肝炎病毒感染者,通過檢測(cè)肝酶和乙型肝炎病毒 DNA(HBV-DNA)水平監(jiān)測(cè)疾病活動(dòng)度;考慮做肝活檢;并做肝細(xì)胞癌監(jiān)測(cè)項(xiàng)目[1]。

全球,慢性乙型肝炎病毒感染者約有 35 000萬,導(dǎo)致每年 60萬人死于肝硬化、肝衰竭和肝細(xì)胞癌。近 88%的世界人口居住在成人慢性乙型肝炎病毒感染流行率 ＞2%的地區(qū)。美國(guó)乙型肝炎病毒的感染流行率為 0.4%,約有 80～140萬慢性感染者。1991年疫苗接種項(xiàng)目的實(shí)施,使美國(guó)感染新發(fā)率從1985年的 11.5例 /10萬人降至 2006年的 1.6例 /10萬人[1]。

臨床主要建議[1]

1 病毒描述[1]

乙型肝炎病毒為小 (直徑 42 nm)、不完全雙鏈 DNA嗜肝DNA病毒 (1970年,Dane首先用電鏡在患者血清中發(fā)現(xiàn),也稱為 Dane病毒顆粒)。不同區(qū)域可發(fā)生重要的遺傳變異,全球鑒別出 8種基因型 (A-H)(注:HBV基因型呈地域性分布),與治療關(guān)聯(lián)。美國(guó)出現(xiàn)了所有基因型,A型和 C型分別占病毒的 35%和 31%。乙型肝炎病毒基因組產(chǎn)生含乙型肝炎核心抗原 (HbcAg)的核衣殼。核衣殼被含乙型肝炎表面抗原(HbsAg)外膜包繞。HbcAg裂解產(chǎn)生乙型肝炎 e抗原(HbeAg),與病毒復(fù)制和高傳染性相關(guān)。DNA多聚酶逆轉(zhuǎn)錄酶為抗病毒治療靶點(diǎn)。其經(jīng)血液和分泌物 (如精液、唾液)傳播,體外傳染性≥7 d。

2 篩查和預(yù)防[1]

高危人群應(yīng)做乙型肝炎病毒感染篩查。美國(guó) CDC建議對(duì)HbsAg流行性至少達(dá) 2%地區(qū)的人群,包括來自這些地區(qū)的移民要常規(guī)做乙型肝炎病毒篩查。

建議做乙型肝炎病毒篩查的人群[1]包括:血液、血漿、器官、組織或精子提供者 (美國(guó) CDC新建議);醫(yī)療保健專業(yè)人員;與乙型肝炎病毒感染者密切接觸者;HBsAg陽性母親的新生兒;注射吸毒者 (美國(guó) CDC新建議);與男性有性行為的男性 (美國(guó) CDC新建議);HbsAg流行性≥2%地區(qū)的出生者;出生在美國(guó)嬰兒時(shí)未接種疫苗且他們的父母出生地 HB-sAg流行性≥8%;人類免疫缺陷病毒感染者;需做免疫抑制治療者 (化療或因風(fēng)濕或胃腸病免疫抑制治療,美國(guó) CDC新建議);做血液透析者 (美國(guó) CDC新建議);天冬氨酸和丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)升高者;孕婦;性伴侶為乙型肝炎病毒感染者;性侵害幸存者。

美國(guó)乙型肝炎疫苗作為常規(guī)疫苗接種的組分,乙型肝炎發(fā)病率已有所下降。乙型肝炎疫苗和推薦劑量方案見表 1。Cochrane研究表明,乙型肝炎疫苗接種減少了醫(yī)療保健專業(yè)人員的感染[相對(duì)風(fēng)險(xiǎn) =0.51,95%CI(0.35,0.73)]。由于針頭刺傷獲得乙型肝炎病毒的高風(fēng)險(xiǎn),未接種過疫苗的醫(yī)療保健專業(yè)人員暴露于 HBsAg陽性血液,暴露后和開始做乙型肝炎疫苗接種,應(yīng)給乙型肝炎免疫球蛋白。若母親為感染者,乙型肝炎疫苗和乙型肝炎免疫球蛋白可有效預(yù)防其新生兒感染乙型肝炎病毒。

需做乙型肝炎疫苗接種人群包括[1]:尚未做疫苗接種的兒童和 ＜19歲的青少年;有暴露于血液或血液污染體液風(fēng)險(xiǎn)的醫(yī)療保健或公眾安全人員;嬰兒,剛出生;注射吸毒者;男男性行為者;要求做性傳播感染評(píng)估或治療者;要求預(yù)防乙型肝炎病毒感染者 (經(jīng)對(duì)某特異風(fēng)險(xiǎn)因素確認(rèn)無需做接種疫苗);慢性肝病,腎終末期病 (包括透析前、腹膜透析,血液透析和家庭透析),或人類免疫缺陷病毒感染者;殘障設(shè)施中的居住者和員工;性活躍者即非長(zhǎng)期單性伴侶者 (如,過去 6個(gè)月,＞1名性伴侶者);HBsAg陽性者的易感密切接觸者或性伴侶;去乙型肝炎病毒感染中或高發(fā)地區(qū)旅行者。

表 1 乙型肝炎疫苗和推薦劑量方案

3 診斷[1-2]

乙型肝炎病毒感染診斷需評(píng)估患者血液 HBsAg、乙型肝炎表面抗體 (HBsAb)和乙型肝炎核心抗體 (HBcAb)。雖然出現(xiàn) HBsAg提示為感染者,但出現(xiàn) HBsAb說明乙型肝炎病毒感染康復(fù)或獲得免疫力或抵抗乙型肝炎病毒免疫接種成功。HB-cAb出現(xiàn)于急性感染發(fā)病期,但也可為慢性感染。有關(guān)乙型肝炎病毒免疫標(biāo)志物的解釋見表 2。HBV-DNA有時(shí)是感染早期僅有的標(biāo)志物。

表 2 HBV免疫學(xué)標(biāo)志物的解釋[1]

3.1 急性感染 急性感染癥狀呈非特異性,包括乏力、食欲不振、惡心、嘔吐、腹痛、低熱、黃疸和黑尿。臨床體征包括肝壓痛、肝腫大和脾腫大。急性感染可持續(xù) 1～4個(gè)月。近30%～50%≥5歲兒童和成人會(huì)出現(xiàn)癥狀;嬰兒、＜5歲兒童和免疫抑制成人常為無癥狀,95%免疫系統(tǒng)健康的急性感染者具有自限性,患者康復(fù)或出現(xiàn)免疫性。＜5%的急性感染者會(huì)進(jìn)展為慢性感染。有小數(shù)目 (1%)會(huì)發(fā)生急性肝衰竭和死亡,或急需做肝移植。

3.2 慢性感染 若乙型肝炎病毒感染持續(xù) ＞6個(gè)月,考慮為慢性感染。慢性感染風(fēng)險(xiǎn)與年齡呈負(fù)相關(guān),發(fā)展為慢性感染:90%的嬰兒、30%的 ＜5歲兒童和 ＜5%其他人?；熁蚱渌庖咭种苿┛蓪?dǎo)致隱匿性乙型肝炎病毒感染再活化。也可同時(shí)感染 HIV和丙型肝炎病毒。所有符合慢性乙型肝炎病毒感染標(biāo)準(zhǔn)者需做治療評(píng)估。慢性乙型肝炎病毒感染者對(duì)甲型肝炎不具有免疫力,至少隔 6個(gè)月接受 2次甲型肝炎疫苗接種。

4 治療目標(biāo)[1]

慢性乙型肝炎病毒感染治療目標(biāo)是消除肝臟炎癥;預(yù)防肝衰竭和肝硬化;阻止乙型肝炎病毒復(fù)制,減少肝細(xì)胞癌風(fēng)險(xiǎn)。ALT正?；?HbeAg消失 (血清轉(zhuǎn)換)、血清 HBV-DNA水平下降、肝組織學(xué)改善說明治療有效。最近某項(xiàng)系統(tǒng)研究發(fā)現(xiàn),用于評(píng)估病人源結(jié)果治療有效證據(jù)不足,如死亡率降低或生活質(zhì)量改善。疾病源結(jié)果,HBV-DNA水平的抑制常作為治療終點(diǎn)。

由于病毒變異,重要的是要鑒別 HbeAg陽性和 HbeAg陰性患者。血清轉(zhuǎn)換 (即,使 HbeAg陽轉(zhuǎn)陰,接著 HbeAb陰轉(zhuǎn)陽)預(yù)示病毒復(fù)制長(zhǎng)期減少,常作為治療反應(yīng)標(biāo)記?；蛐陀绊懛磻?yīng)并對(duì)治療選項(xiàng)有指導(dǎo)作用。舉例,基因 A型對(duì) (聚乙二醇化干擾素 α-2a,pegylated interferon alfa-2a,派羅欣,Pegasys)治療反應(yīng)性高。某些人群 (如腎功能不全或失代償肝病、肝臟移植接受者)需做附加監(jiān)測(cè)和專家評(píng)價(jià)。

5 慢性乙型肝炎病毒感染治療指征及分期[1]

隨著時(shí)間推移,慢性乙型肝炎病毒感染分為 4期可用于治療考慮 (見表 3)。

表 3 慢性 HBV感染分期[1]

5.1 活動(dòng)期 慢性乙型肝炎病毒感染活動(dòng)期,ALT水平升高、HBV-DNA水平 ＞20 000 IU/ml(105拷貝/ml)。慢性乙型肝炎病毒感染活動(dòng)期患者應(yīng)進(jìn)行治療。無需做肝活檢。

5.2 非活動(dòng)期 慢性乙型肝炎病毒感染非活動(dòng)期,ALT水平正?；?HBV-DNA水平低 (＜20 000 IU/ml)。治療和肝活檢不為非活動(dòng)期乙型肝炎病毒感染患者指征。每 6～12個(gè)月,應(yīng)對(duì)患者是否出現(xiàn)感染再活化進(jìn)行監(jiān)測(cè)。

5.3 灰區(qū)期 慢性乙型肝炎病毒感染灰區(qū)期,出現(xiàn)了 ALT和HBV-DNA水平不一致。肝活檢有助于確定其他伴發(fā)肝病理情況,便于決定是否啟動(dòng)治療。

5.4 免疫耐受期 慢性乙型肝炎病毒感染免疫耐受期,HBeAg陽性,HBV-DNA水平高 (＞20 000 IU/Ml),ALT水平正常。此期,有極輕炎癥或纖維化,不為治療指征。由于HBV-DNA水平和肝細(xì)胞癌有直接關(guān)系,處于此期的患者應(yīng)每 6個(gè)月做超聲檢查和血清甲胎蛋白 (α-fetoprotein)水平監(jiān)測(cè)。每 6～12個(gè)月,監(jiān)測(cè)患者有否再活化。為轉(zhuǎn)為活動(dòng)期患者提供治療。

6 治療選擇[1]

美國(guó)獲準(zhǔn)用于治療乙型肝炎病毒感染的幾種藥物見表 4。雖然干擾素已獲準(zhǔn)作為治療用藥,但聚乙二醇化干擾素 α-2a效果要好,且副作用表現(xiàn)相似,優(yōu)選性超過干擾素。

表 4 HBeAg陽性慢性 HBV感染未經(jīng)治療患者的抗病毒治療[1]

6.1 聚乙二醇化干擾素 α-2a 代償期患者經(jīng)皮下給聚乙二醇化干擾素 α-2a,1次 /周,6～12周。HBeAg陽性基因 A型患者 ＞50%,而非 A型僅有 30%可達(dá)血清轉(zhuǎn)換。或許治療結(jié)束后 6個(gè)月也未發(fā)生血清轉(zhuǎn)換。治療期間常需做 AST和 ALT水平監(jiān)測(cè),定期做 CBC檢測(cè)。用干擾素期間、尤其在血清轉(zhuǎn)換前 ALT水平常出現(xiàn)升高。治療末、治療后 3和 6個(gè)月應(yīng)做HBV-DNA水平、HBeAg和 HBeAb檢測(cè)。嚴(yán)重肝病或同時(shí)感染 HIV者不應(yīng)用聚乙二醇化干擾素 α-2a。藥物長(zhǎng)期反應(yīng)優(yōu)勢(shì)需超過潛在副作用。

6.2 口服抗病毒制劑 有 5種核苷酸類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑獲準(zhǔn)用于乙型肝炎病毒感染治療見表 5。用這些藥物需做腎功監(jiān)測(cè)。若 6～12個(gè)月內(nèi) HBV-DNA水平未達(dá)未檢出,再選用第二種抗病毒制劑。階梯式治療增加了血清轉(zhuǎn)化率和未檢出HBV-DNA水平持續(xù)時(shí)間?？诜?3年抗病毒制劑療法后,用聚乙二醇化干擾素 α-2a治療 12個(gè)月做血清轉(zhuǎn)換率評(píng)估。一旦達(dá)血清轉(zhuǎn)換,至少還需繼續(xù)用口服藥 6個(gè)月。若未發(fā)生血清轉(zhuǎn)換應(yīng)繼續(xù)治療,無論患者血清轉(zhuǎn)換狀態(tài)如何,均要做 HBV-DNA和肝酶水平監(jiān)測(cè),若必要可再次啟動(dòng)治療。

6.3 耐藥性 所有抗病毒制劑主要限制是病毒復(fù)制過程中DNA變異產(chǎn)生了病毒耐藥。因耐藥,拉米夫定 (Lamivudine,Epivir)和替比夫定 (Telbivudine,Tyzeka)最可能失敗。若對(duì)某制劑產(chǎn)生耐藥,那么與其作用點(diǎn)相同第二種制劑的有效性也會(huì)減少。當(dāng)患者 HBV-DNA水平持續(xù)被檢出耐藥風(fēng)險(xiǎn)就增加了。治療 6～12個(gè)月后,對(duì)血清 HBV-DNA水平可檢出的患者,加用作用點(diǎn)不同的第二種制劑是關(guān)鍵。加用第二種制劑有利于做藥物調(diào)整。

表 5 HBeAg陰性慢性 HBV感染未經(jīng)治療患者的抗病毒治療[1]

7 并發(fā)癥[1-2]

慢性乙型肝炎病毒感染可導(dǎo)致肝硬化及其并發(fā)癥,包括腹腔積液、門脈高壓、出血和肝細(xì)胞癌。慢性乙型肝炎病毒感染患者,每 6～12個(gè)月,用甲胎蛋白水平和腹部超聲做肝細(xì)胞癌監(jiān)測(cè);然而 Cochrane研究發(fā)現(xiàn),有關(guān)做肝細(xì)胞癌監(jiān)測(cè)可提高幸存率的證據(jù)不足 (注:有 15%～25%慢性感染者會(huì)因肝硬化或肝癌早發(fā)死亡)。含 18 816例慢性乙型肝炎病毒感染者的隨機(jī)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn),相對(duì)不做篩查,做篩查的人群每年死亡率減少37%。最近對(duì) 2 984例患者 6個(gè)研究的薈萃分析發(fā)現(xiàn),用超聲篩查合并敏感度為 94%,合并特異性為 94%,做篩查,每 6個(gè)月優(yōu)于每 12個(gè)月 (P=0.001)。美國(guó)肝細(xì)胞癌相對(duì)比較少(2.8例 /10萬白人和 6.1例 /10萬黑人),但經(jīng) 30年發(fā)生率增加了 71.4%。乙型肝炎病毒感染發(fā)展為肝細(xì)胞癌的風(fēng)險(xiǎn)因素[1]包括:酒精濫用;亞洲或非洲人;肝硬化;同時(shí)感染丙型肝炎和丁型肝炎病毒;暴露于黃曲霉毒素;肝細(xì)胞癌家族史;HBV-DNA病毒載量 ＞10 000 IU/ml;乙型肝炎病毒 C基因型;感染持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng);男性;老年人;出現(xiàn) HBeAg;吸煙。肝細(xì)胞癌治療規(guī)則,包括肝移植,應(yīng)速將患者轉(zhuǎn)至?？漆t(yī)生。慢性乙型肝炎病毒感染患者可同時(shí)感染丁 (δ)肝炎病毒;使肝硬化和爆發(fā)性肝炎風(fēng)險(xiǎn)增加。

8 妊娠[1]

每位孕婦,在其首次就診時(shí)均應(yīng)檢測(cè) HBsAg。若母親為HBsAg或 HBeAg陽性,其嬰兒出生后 12 h內(nèi)未能肌注 0.5 mg乙型肝炎免疫蛋白,而后接種乙型肝炎疫苗 3次劑量,那么嬰兒獲得乙型肝炎病毒風(fēng)險(xiǎn)為 80%～90%。由于傳播風(fēng)險(xiǎn)直接與出生時(shí)母親的血清 HBV-DNA水平相關(guān),因而,若孕婦妊娠末期 (注:妊娠末 3個(gè)月,7～9月為妊娠末期)HBVDNA水平高,用口服藥治療是合理的。美國(guó)食品和藥品管理局妊娠目錄 C的藥物有拉米夫定 (Lamivudine)、恩替卡韋(Entecavir,Baraclude)和替比夫定 (Telbivudine)。HBsAg陽性女性人乳喂養(yǎng)是安全的,但是,正值乙型肝炎病毒感染治療期不應(yīng)進(jìn)行人乳喂養(yǎng)。

后記:

乙型肝炎為全球性疾病,亞洲屬高發(fā)區(qū)之一。有調(diào)查表明,2008年我國(guó)有乙肝病毒攜帶者約 9 300萬。在乙型肝炎的預(yù)防、篩查、免疫接種、診斷、治療、防止并發(fā)癥、阻止病程進(jìn)展和實(shí)施監(jiān)測(cè)方案中,初級(jí)保健全科醫(yī)生有著重要角色。

篩查是維護(hù)公眾健康的基本措施,在癥狀發(fā)作前提供治療,給予患者康復(fù)的機(jī)會(huì)。治療方案要依據(jù):個(gè)體年齡、性別、有無并發(fā)癥、監(jiān)測(cè)結(jié)果、妊娠期;致病基因型,由于呈地域性分布的基因型不同所表現(xiàn)出疾病譜不同,對(duì)藥物敏感度也不同。有 15%～25%慢性乙型肝炎病毒感染者會(huì)因肝硬化或肝癌早發(fā)死亡,積極治療阻止病情進(jìn)展是關(guān)鍵。

乙型肝炎健康教育需包括:如何保護(hù)自己和他人;提高用藥依從性;修正不良行為習(xí)慣,如戒煙禁酒;飲食指導(dǎo)更為重要,病期不同,并發(fā)癥不同飲食成分和結(jié)構(gòu)也不同。如肝硬化飲食,宜清淡、細(xì)軟、易消化、無刺激、少量多餐。若伴發(fā)胃底和食道靜脈曲張,將發(fā)生大出血降至最低度,飲食指導(dǎo)更為重要。

為了解治療效果和病程進(jìn)展,需做相應(yīng)的檢測(cè)和檢查,就何時(shí)做、何種檢測(cè)和檢查需向患者做出詳盡的解釋。資源和財(cái)力缺乏會(huì)給篩查和治療帶來困難,選擇用藥和監(jiān)測(cè)時(shí)還需考慮成本效應(yīng)。

1 Thad Wilkins,Dave Zimmerman,Robert R.Schade.Hepatitis B:Diagnosis and Treatment[J].American Family Physician,2010,81(8):965-972.published at:http://www.aafp.org/afp/2010/0415/p965.htm l.

2 Cindy M.Weinbaum,Ian Williams,Eric E.Mast,et al.For the Centers for Disease Control and Prevention(CDC).Recommendations for identification and public health managementofpersonswith chronic hepatitis B virus infection[J].MMWR Recomm Rep,2008,57(RR-8):1-20.published at:http://www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtm l/rr5708a1.htm.