微量清蛋白尿?qū)χ匕Y膿毒癥患者預(yù)后的預(yù)測(cè)意義

吳玉娟,朱 明,曲 海,楊賀英

重癥醫(yī)學(xué)的發(fā)展,不僅體現(xiàn)在診斷水平與治療手段的提高,還體現(xiàn)在對(duì)危重患者的病情和預(yù)后進(jìn)行及時(shí)準(zhǔn)確的評(píng)估和預(yù)測(cè)。重癥膿毒癥 (severe sepsis,SS)是 ICU常見的危重癥。提高對(duì)重癥膿毒癥患者病情評(píng)估和預(yù)后預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性,有助于臨床醫(yī)生客觀而科學(xué)的量化病情,盡早識(shí)別高危患者,以指導(dǎo)臨床診療方案的抉擇。有研究顯示微量清蛋白尿 (MAU)與一些危重癥患者器官功能障礙的發(fā)生率和病死率增高相關(guān)。本研究檢測(cè)重癥膿毒癥患者尿微量清蛋白 (MA)水平,動(dòng)態(tài)觀察尿 MA與尿肌酐比值 (ACR)變化,探討 MAU對(duì)重癥膿毒癥患者預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 入選標(biāo)準(zhǔn) 年齡≥18歲,入住 ICU時(shí)間≥48 h。重癥膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)1992年美國胸科醫(yī)師學(xué)會(huì) (ACCP)和危重病醫(yī)學(xué)會(huì) (SCCM)聯(lián)席會(huì)議制定的標(biāo)準(zhǔn)[1]。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 尿蛋白 (+)或以上;有泌尿系統(tǒng)損傷而致血尿或有尿路感染;有慢性腎臟疾患,血肌酐 (Scr) ＞176 μmol/L;近期使用過有腎毒性藥物;妊娠期婦女;入住 ICU時(shí)間 ＜48 h。

1.3 臨床資料 選擇 2009年6月—2010年 2月符合入院標(biāo)準(zhǔn)的重癥膿毒癥患者 31例為研究對(duì)象,其中男 18例,女 13例;年齡 18～85歲,平均 (62.3±19.8)歲。

1.4 方法 記錄患者性別、年齡、入 ICU時(shí)間、原發(fā)疾病、有無高血壓及糖尿病病史。測(cè)定患者的血常規(guī)、生化、動(dòng)脈血?dú)夥治龅戎笜?biāo),入 ICU后 24 h內(nèi)行急性生理和慢性健康狀況評(píng)分系統(tǒng) (APACHEⅡ)評(píng)分、感染相關(guān)器官功能衰竭 (SOFA)評(píng)分 (各參數(shù)取 24 h內(nèi)最差值)。機(jī)械通氣的通氣模式及參數(shù)均基本一致,模式均用 BIPAP,調(diào)整壓力值使潮氣量在450～550 ml之間,并記錄機(jī)械通氣治療時(shí)間。記錄患者的死亡時(shí)間或轉(zhuǎn)出 ICU時(shí)間、總住院時(shí)間。觀察起點(diǎn)為入 ICU時(shí),觀察終點(diǎn)為死亡或轉(zhuǎn)出 ICU。

入選患者均留置無創(chuàng)性囊狀導(dǎo)尿管,分別于入 ICU后 1 h(ACR0)、24 h(ACR1)、48 h(ACR2)從尿管內(nèi)直接抽取尿標(biāo)本 10 ml,分別測(cè)定尿 MA及尿肌酐,采用 ACR作為評(píng)價(jià)指標(biāo)[2]。對(duì)于未能及時(shí)檢測(cè)的尿標(biāo)本保存在 4℃的冰箱內(nèi),最長不超過 24 h。按照入 ICU后第一個(gè) 48 h內(nèi) ACR的變化計(jì)算△ACR(△ACR=ACR2-ACR0),若△ACR≥0,則為△ACR增高組;若△ACR＜0,則為△ACR下降組。

1.5 尿 MA和尿肌酐的檢測(cè) 尿 MA的檢定采用免疫比濁法,尿肌酐的測(cè)定采用肌酐酶法。嚴(yán)格按照規(guī)定的采樣時(shí)間用無菌空針從導(dǎo)尿管抽取隨機(jī)尿液 10 ml,3 000 r/min,離心 5min,清除細(xì)胞和其他碎片,取上清液待檢,待測(cè)標(biāo)本分為兩份,測(cè)定尿 MA同時(shí)測(cè)定尿肌酐,尿肌酐標(biāo)本用去離子水稀釋 10倍,參考生化分析操作 SOP文件,選擇定標(biāo)液,完成定標(biāo);選擇質(zhì)控品完成質(zhì)控,安裝離心好的樣本進(jìn)行標(biāo)本測(cè)試。參考范圍:尿 MA 0～20 mg/L,ACR＜2.7 mg/mmol。

1.6 APACHEⅡ評(píng)分[3]選用 APACHEⅡ評(píng)分評(píng)價(jià)病情嚴(yán)重程度,由急性生理學(xué)評(píng)分 (APS)、慢性健康狀況評(píng)分 (CPS)和年齡評(píng)分三部分組成,總分 71分。其中 APS包括體溫、平均動(dòng)脈壓、心率、呼吸頻率、動(dòng)脈血氧分壓、p H值、血清中Na+和 K+水平、血肌酐、紅細(xì)胞比容、白細(xì)胞計(jì)數(shù)及格拉斯哥昏迷 (GCS)評(píng)分等 12項(xiàng)參數(shù),每項(xiàng) 0～4分,總分 0～60分。CPS為 2或 5分,年齡評(píng)分 0～6分。

本文要點(diǎn)

本研究通過對(duì)入住 ICU的 31例重癥膿毒癥患者連續(xù)觀察 48 h尿微量清蛋白與尿肌酐之比 (ACR)的動(dòng)態(tài)變化,比較其與急性生理和慢性健康狀況評(píng)分系統(tǒng) (APACHEⅡ)評(píng)分、感染相關(guān)器官功能衰竭 (SOFA)評(píng)分的相關(guān)性;及其與 APACHEⅡ評(píng)分、SOFA評(píng)分對(duì)重癥膿毒癥患者 ICU內(nèi)死亡的預(yù)測(cè)分辨度,得出 ACR的變化趨勢(shì)與重癥膿毒癥患者的預(yù)后相關(guān),具有與 APACHEⅡ評(píng)分、SOFA評(píng)分相似的死亡預(yù)測(cè)分辨度,可作為判斷此類患者在 ICU內(nèi)預(yù)后的一個(gè)早期預(yù)測(cè)指標(biāo)。

1.7 SOFA評(píng)分[4]選用 SOFA評(píng)分評(píng)價(jià)器官功能受損程度,包括對(duì)呼吸、循環(huán)、腎臟、凝血、肝臟及中樞神經(jīng)系統(tǒng)共 6個(gè)器官系統(tǒng)的評(píng)估,相應(yīng)的指標(biāo)為氧和指數(shù)、平均動(dòng)脈壓、血肌酐、血小板計(jì)數(shù)、血膽紅素及 GCS評(píng)分共 6項(xiàng),每項(xiàng) 0～4分,總分 0～24分。通常定義 SOFA評(píng)分 1或 2分為器官功能障礙,≥3分為器官功能衰竭。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用 SPSS 12.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,用非參數(shù)檢驗(yàn)中的 1-Sample K-S命令項(xiàng)對(duì)計(jì)量資料的分布類型進(jìn)行檢驗(yàn),正態(tài)分布資料采用 (x ±s)表示,兩個(gè)均數(shù)比較采用 t檢驗(yàn);偏態(tài)分布資料以中位數(shù) (四分位數(shù)間距)表示,采用兩個(gè)獨(dú)立樣本的非參數(shù)檢驗(yàn),即 Mann-Whitney檢驗(yàn)。率的比較采用 χ2檢驗(yàn)。兩個(gè)變量之間的相關(guān)性分析用Spearman檢驗(yàn)。 ACR0、ACR1、ACR2、△ACR、APACHEⅡ評(píng)分及 SOFA評(píng)分對(duì)患者 ICU內(nèi)病死率的預(yù)測(cè)價(jià)值采用 ROC曲線下面積比較。以 P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 死亡組和存活組比較 31例患者存活 23例,死亡 8例。死亡組 ACR2、△ACR、APACHEⅡ評(píng)分、SOFA評(píng)分較存活組均明顯升高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05);死亡組及存活組年齡、性別構(gòu)成、高血壓病史、糖尿病病史、ACR0、ACR1、ICU停留時(shí)間、總住院時(shí)間、機(jī)械通氣時(shí)間比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05,見表 1)。

2.2 △ACR增高組和△ACR下降組比較 △ACR增高組ACR2、APACHEⅡ評(píng)分、SOFA評(píng)分、機(jī)械通氣時(shí)間及病死率較△ACR下降組均明顯升高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05);△ACR增高組和△ACR下降組年齡、性別構(gòu)成、高血壓病史、糖尿病病史、ACR0、ACR1、ICU停留時(shí)間、總住院時(shí)間比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05,見表 2)。

表1 死亡組及存活組臨床資料比較Table 1 Comparison of clinical data between death group and survival group

注:*為χ2值,△為 W值,余檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量值為t值;ACR=尿微量清蛋白與尿肌酐比值,APACHEⅡ =急性生理和慢性健康狀況評(píng)分系統(tǒng),SOFA=感染相關(guān)器官功能衰竭

表2 △ACR增高組和△ACR下降組臨床資料比較Table 2 Comparison of clinical data between△ACR increased group and△ACR decreased group

2.3 ACR與各評(píng)分之間的相關(guān)性 患者入 ICU后 ACR1、ACR2與 APACHEⅡ評(píng)分呈正相關(guān) (rs分別為 0.456、0.512,P＜0.05);ACR1、ACR2與 SOFA評(píng)分呈正相關(guān) (rs分別為0.636、0.668,P＜0.05,見表 3)。

2.4 △ACR增高預(yù)測(cè)患者 ICU內(nèi)死亡的敏感度和特異度分別為 75.0%和 87.0%,陽性預(yù)測(cè)值和陰性預(yù)測(cè)值分別為 66.7%和 90.9%(見表 4)。

表3 ACR與各評(píng)分之間的相關(guān)性Table 3 Correlation between ACR and the scores

表4 △ACR增高對(duì)重癥膿毒癥患者死亡的預(yù)測(cè)Table 4 △ACR increased death in patients with severe sepsis predict

2.5 ACR及各評(píng)分對(duì) ICU內(nèi)患者死亡預(yù)測(cè) ROC曲線下面積ACR0、ACR1、ACR2、△ACR及 APACHEⅡ評(píng)分、SOFA評(píng)分對(duì) ICU內(nèi)死亡預(yù)測(cè) ROC曲線下面積分別為 0.556、0.689、0.856、0.800、 0.856、0.833(見表 1,圖 1)。

表5 ROC曲線下面積Table 5 The area under the ROC

3 討論

目前有關(guān)尿 MA對(duì)危重患者病情評(píng)估和預(yù)后預(yù)測(cè)的研究認(rèn)為,MAU的實(shí)質(zhì)是反映全身毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙[5-7],其用于危重病領(lǐng)域的理論基礎(chǔ)為:(1)當(dāng)機(jī)體遭受創(chuàng)傷、感染、外科手術(shù)、缺血性再灌注損傷時(shí),大量促炎因子和炎性遞質(zhì)的級(jí)聯(lián)釋放,失控的炎性反應(yīng)作用于微血管內(nèi)皮細(xì)胞,導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙,微血管通透性增加,液體漏出,組織水腫,多器官功能障礙,毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞早期即參與了這一病理過程[8-9]。(2)由于腎臟接受心輸出量的 25%,各種促成危重疾病的外源性、內(nèi)源性因子均可通過腎循環(huán)造成腎小球損傷,當(dāng)腎小球毛細(xì)血管通透性增加時(shí),清蛋白和其他血漿蛋白的濾出增加,健康腎臟可重吸收 95%以上濾過的清蛋白,但這一機(jī)制已接近飽和,腎小球毛細(xì)血管通透性的輕微增加即可導(dǎo)致腎小管內(nèi)濾過的清蛋白增加,超過重吸收能力,形成清蛋白尿[8-9]。(3)尿 MA的變化可出現(xiàn)在危重患者腎損害早期,早于傳統(tǒng)生化指標(biāo)和常規(guī)尿蛋白檢查,監(jiān)測(cè) MAU可作為直觀了解腎臟功能的一個(gè)早期指標(biāo)[10],而腎受累是許多危重癥的并發(fā)癥之一,直接影響患者的預(yù)后。

圖1 ACR及各評(píng)分對(duì)死亡預(yù)測(cè) ROC曲線下面積Figur e 1 The area under the ROC curve ACR and score the relevance of death in ICU

大量動(dòng)物和臨床研究也發(fā)現(xiàn),在急性炎性反應(yīng)的早期階段,腎小球毛細(xì)血管通透性增加,MAU尿明顯增加[11]。De Gaudio等[6]對(duì)術(shù)后有無并發(fā)膿毒癥患者的分組研究發(fā)現(xiàn),并發(fā)膿毒癥組患者的 ACR和 SOFA評(píng)分較入科時(shí)均明顯增加,提示早期連續(xù)監(jiān)測(cè) MAU可預(yù)示并發(fā)全身性炎性反應(yīng)、多器官功能不全等并發(fā)癥。另外,有文獻(xiàn)報(bào)道,MAU作為全身性炎癥反應(yīng) (SIRS)的早期標(biāo)志物,可較 CRP、血清降鈣素原(PCT)等傳統(tǒng)監(jiān)測(cè)指標(biāo)早 2 d出現(xiàn)變化,測(cè)定 MA也許較測(cè)定某一促炎或抗炎因子更有意義[9]。MAU的實(shí)質(zhì)是反映微血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙,毛細(xì)血管滲漏綜合征存在,動(dòng)態(tài)測(cè)定 MA可反映患者病情隨治療干預(yù)措施的變化,對(duì)治療干預(yù)措施做出評(píng)價(jià)。

大多數(shù)研究支持組織損傷或術(shù)后 6～48 h測(cè)定 MA對(duì)患者病情評(píng)估和預(yù)后預(yù)測(cè)有重要價(jià)值[5,7,12-13]。本研究中,盡管△ACR對(duì)患者預(yù)后的辨別力 (0.800)略遜于 ACR2(0.856),考慮到危重患者病程的演變是一個(gè)連續(xù)的過程,危重患者的預(yù)后在很大程度上受病情發(fā)展的影響,器官功能障礙或衰竭的累積情況對(duì)預(yù)后有重要價(jià)值,因而動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè) MA的趨勢(shì),而不是某一測(cè)定值更有意義,Abid等[12]的研究也支持這一觀點(diǎn),本研究除對(duì)死亡組和存活組患者各時(shí)間點(diǎn)的 ACR進(jìn)行比較外,還對(duì) ACR的變化趨勢(shì)做了比較?！鰽CR增高對(duì)于預(yù)測(cè)患者 ICU內(nèi)死亡的靈敏度和特異度分別是 75.0%、87.0%,陽性預(yù)測(cè)值為 66.7%,陰性預(yù)測(cè)值為 90.9%,支持△ACR的變化趨勢(shì)對(duì)患者 ICU內(nèi)死亡具有較好的辨別度,這與 Abid等[12]和 Thorevska等[14]的研究報(bào)道一致。

考慮到 MAU對(duì)危重患者的病情評(píng)估和預(yù)后預(yù)測(cè)應(yīng)針對(duì)ICU中所有人群,故未排除糖尿病或高血壓患者。本研究中死亡組和存活組以及△ACR增高組和△ACR下降組患者年齡、性別及糖尿病或高血壓患病率等一般特征兩組間無明顯差異,結(jié)果具有可比性。

APACHEⅡ評(píng)分、SOFA評(píng)分作為目前國內(nèi)外 ICU中應(yīng)用最為廣泛而具權(quán)威的危重病病情評(píng)價(jià)系統(tǒng),經(jīng)過反復(fù)的實(shí)踐驗(yàn)證,其對(duì)于預(yù)后預(yù)測(cè)的效能已被普遍認(rèn)同。本研究結(jié)果也證實(shí)APACHEⅡ評(píng)分、SOFA評(píng)分分值越高,病情越重,死亡風(fēng)險(xiǎn)越大,二者與 ACR2、△ACR相比,均具有較好的預(yù)后預(yù)測(cè)價(jià)值。但 APACHEⅡ評(píng)分、SOFA評(píng)分均缺乏對(duì)胃腸道功能的評(píng)估,胃腸道不僅是消化器官,同時(shí)也是免疫器官,對(duì)其功能的評(píng)估應(yīng)當(dāng)包括這兩個(gè)方面,而目前尚未找到評(píng)估胃腸道功能的確切指標(biāo)。

有研究報(bào)道監(jiān)測(cè) MA可以作為慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者肺部感染控制以及全身病情改善的客觀指標(biāo),對(duì)指導(dǎo)有創(chuàng)機(jī)械通氣治療成功脫機(jī)時(shí)機(jī)有重要參考價(jià)值[15]。本組患者△ACR增高組機(jī)械通氣時(shí)間較△ACR下降組延長,△ACR能否作為指導(dǎo)有創(chuàng)機(jī)械通氣治療成功脫機(jī)的指標(biāo)值得進(jìn)一步研究論證。

MA是否能用于 ICU危重患者病情評(píng)估和預(yù)后預(yù)測(cè),觀點(diǎn)尚不一致。本研究證實(shí),入 ICU 48 h以上的患者中,MAU有很高的發(fā)生率。入 ICU后第一個(gè) 48 h的 ACR(即 ACR2)和ACR的動(dòng)態(tài)變化 (即△ACR)與重癥膿毒癥患者的預(yù)后存在相關(guān)性,其增高提示患者有更高的病死率?！鰽CR對(duì)于重癥膿毒癥患者 ICU內(nèi)死亡的預(yù)測(cè),與 APACHEⅡ、SOFA評(píng)分具有相似的分辨度,可作為這類患者在 ICU內(nèi)預(yù)后的一個(gè)早期預(yù)測(cè)指標(biāo)。動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè) MAU的變化趨勢(shì)較某一單次測(cè)定值更有意義。

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