鎂離子導(dǎo)致人體對機(jī)械刺激以及熱輻射刺激感覺異常的研究

魏 巍,初 明,劉 爽

(1.佳木斯大學(xué)附屬第一醫(yī)院,黑龍江佳木斯 154003;2.哈爾濱醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院,黑龍江哈爾濱 150086;3佳木斯大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院生物教研室,黑龍江佳木斯 154007)

雖然鎂離子(magnesium,Mg2+)廣泛分布于整個(gè)機(jī)體,但 Mg2+在神經(jīng)傳導(dǎo)系統(tǒng)中的作用遠(yuǎn)沒有鈣離子(calcium,Ca2+)的作用研究的清楚。自從研究發(fā)現(xiàn)谷氨酸可興奮受體(NM DA)定位在中樞神經(jīng)系統(tǒng)(包括脊髓后角神經(jīng)元),并且NMDA受體與異常痛覺狀態(tài)(如痛覺過敏和異常性疼痛 )的形成有關(guān),大多數(shù)報(bào)道與痛覺相關(guān)的基礎(chǔ)研究都關(guān)注于Mg2+對 NMDA受體的拮抗作用[1]。因此大多數(shù)報(bào)道都是關(guān)于利用 Mg2+阻斷脊髓傳導(dǎo) NMDA受體的作用來達(dá)到治療目的。實(shí)際上,Mg2+在治療神經(jīng)性疼痛、偏頭痛以及手術(shù)后疼痛方面有很多成功的臨床病例。

許多研究報(bào)道 Ca2+在細(xì)胞分泌與神經(jīng)傳導(dǎo)系統(tǒng)中有重要作用[2]。然而 Mg2+在神經(jīng)生理傳導(dǎo)方面的作用尤其是在外周軀體感覺系統(tǒng)中的作用還了解甚少。Mg2+可能不僅影響機(jī)械刺激引起的表皮感覺,而且影響疼痛或非疼痛的熱感覺的傳導(dǎo)[3]。Bilotto等人[4]報(bào)道由高濃度氯化鈉 (3M)引起的牙內(nèi)神經(jīng)活性可以被氯化鎂,硫酸鎂與氯化鈣溶液抑制。因此要知道在 Mg2+外周給藥后感覺實(shí)驗(yàn)真正的變化,則在人體上進(jìn)行研究是必要的。在我們的研究中心對受試者評估疼痛等級,以及實(shí)驗(yàn)藥物的影響。皮下注射硫酸鎂后除了對有害的機(jī)械刺激和有害的輻射熱刺激進(jìn)行檢測,我們還對無害機(jī)械刺激進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)評估,例如觸覺敏感實(shí)驗(yàn)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

20名健康志愿者,年齡 26～ 34歲,平均 29歲。自愿參加實(shí)驗(yàn)并同意實(shí)驗(yàn)程序進(jìn)行了以下實(shí)驗(yàn)。應(yīng)用雙盲的方法,在實(shí)驗(yàn)者的前臂尺側(cè)遠(yuǎn)端位點(diǎn)注射 0.1mL藥物溶液形成皮丘:用 0.5M與 0.05M的硫酸鎂(M S),滲透壓為 524mOSM/337mOSM,pH值為 6.0～ 7.0;對照組是在對應(yīng)的另一前臂同樣位置注射 0.1mL的生理鹽水(0.9%氯化鈉290mOSM)。 注射后 1min,10min,20min,30min,45min與60min在硫酸鎂注射點(diǎn)與氯化鈉注射點(diǎn)分別檢測影響效應(yīng)。

1.2 實(shí)驗(yàn)過程

1.2.1 觸覺評估

用馬尾刷來檢測觸覺,將皮下注射形成皮丘區(qū)域與未受影響區(qū)域的皮膚觸覺進(jìn)行對比。同一手臂的正常區(qū)域的感覺等級定為 100%,皮丘區(qū)域的痛覺評定方法與觸覺評估方法一樣。

1.2.2 觸覺壓力域值實(shí)驗(yàn)

用 Fery氏纖維來測定觸覺壓力閾值,觸覺壓力閾值可以轉(zhuǎn)換為數(shù)值。

1.2.3 鉗夾痛評估實(shí)驗(yàn)

在皮下注射形成的皮丘區(qū)域和未受影響的正常區(qū)域進(jìn)行鉗夾刺激比較。規(guī)定以正常皮膚達(dá)到同樣的結(jié)果定為 10,皮丘區(qū)域皮膚痛覺評估標(biāo)準(zhǔn)與鉗夾痛標(biāo)準(zhǔn)相同。

1.2.4 測定對有害的熱輻射刺激引起痛覺反應(yīng)的潛伏期

熱輻射刺激是用燈箱孔(直徑 4mm)發(fā)出的光束定位照射皮下注射形成的皮丘區(qū)域。從開始熱輻射開始,如果受試者感到疼痛,可以隨時(shí)關(guān)上燈箱。記錄熱輻射刺激時(shí)間(燈箱由打開到關(guān)閉的時(shí)間)作為痛覺反應(yīng)潛伏期時(shí)間。

2 結(jié)果

通過 V AS評估不同強(qiáng)度的自發(fā)痛,與注射生理鹽水相比,在注射 MS(0.5M與 0.05M)之后 1～ 20min內(nèi)用馬尾刷測試發(fā)現(xiàn)注射部位的觸覺都有不同程度的下降。用 Fery氏細(xì)絲線測試觸壓覺的閾值,發(fā)現(xiàn)在 1～ 45min內(nèi)注射部位的觸壓覺閾值升高。與注射生理鹽水組相比,在注射 0.5M與0.05M的 M S之后 10min內(nèi)出現(xiàn)觸壓覺閾值升高。用動(dòng)脈鉗測試鉗夾痛,發(fā)現(xiàn)注射 0.5M與 0.05M的 MS之后 1～10min內(nèi)出現(xiàn)痛覺遲鈍。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示在注射藥物 1～45min內(nèi)熱輻射引起的痛覺潛伏期明顯縮短。在注射 0.5M與 0.05M的 M S之后 1～20min內(nèi)出現(xiàn)痛覺潛伏期縮短 ,注射 M C后 1～ 20min內(nèi)也出現(xiàn)痛覺潛伏期縮短。見表 1。

表 1 生理鹽水組與硫酸鎂組觸覺、痛覺、熱痛覺評估結(jié)果比較 (±s)

表 1 生理鹽水組與硫酸鎂組觸覺、痛覺、熱痛覺評估結(jié)果比較 (±s)

生理鹽水組 硫酸鎂組 P觸覺評估(%) 93± 4.3 79±5.6 ＜0.05觸覺閾值評估 1.2±0.13 3.0±0.64 ＜0.01鉗夾痛評估 9.1±1.5 7.3±1.1 ＜0.01熱痛覺潛伏期(s) 16.5±2.2 7.2±1.3 ＜0.01

3 討論

研究發(fā)現(xiàn)硫酸鎂能抑制有害或無害機(jī)械刺激引起的感覺,但都會(huì)產(chǎn)生注射后的自發(fā)痛,并且會(huì)不同程度地上調(diào)對熱輻射的敏感性。解釋 Mg2+誘發(fā)感覺遲鈍的機(jī)制大致如下:因?yàn)?Ca2+與 Mg2+都可以影響神經(jīng)細(xì)胞膜的穩(wěn)定性,高濃度的 Mg2+通過提高膜閾值來直接抑制神經(jīng)軸突的興奮性。另外,后期研究表明,外周 NM DA受體參與有害機(jī)械刺激產(chǎn)生的最初的痛覺傳導(dǎo),而 Mg2+對 NMDA受體有拮抗作用。最近報(bào)道通過研究 Mg2+與 NM DA受體的關(guān)系可以評估機(jī)械刺激的重要性[5]?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)給大鼠皮膚內(nèi)注射 MK-801(NMDA受體的拮抗劑)也會(huì)抑制其對有害或無害刺激的反應(yīng)。原因是 MK-801可以通過與 Mg2+非競爭性地拮抗中樞NMDA受體,可能 Mg2+通過抑制 NMDA受體,進(jìn)而抑制皮膚內(nèi)神經(jīng)沖動(dòng)的傳導(dǎo)。只有少數(shù)研究者研究 Mg2+對熱刺激的影響。研究表明 Vanilloid受體例如 V R1與 V RL1都是可以接受熱刺激進(jìn)而激活神經(jīng)元細(xì)胞的受體,VR1受體蛋白體外克隆實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn) V R1是 Ca2+與 Mg2+非選擇性的滲透壓離子通道[6]。根據(jù)體外觀察到的這些現(xiàn)象推測 Mg2+可能也抑制 V R1的活性。然而在體內(nèi)環(huán)境中,皮下注射 Mg2+會(huì)產(chǎn)生熱痛覺過敏與自發(fā)痛。因?yàn)樵诩?xì)胞內(nèi)與細(xì)胞外基質(zhì)中都存在 Ca2+結(jié)合蛋白或其他被激活的細(xì)胞,這樣 V R1受體的作用應(yīng)該是被抑制的,但實(shí)際上情況并非如此。那么說明熱痛覺過敏可能與其他級聯(lián)反應(yīng)有關(guān)。本實(shí)驗(yàn)中還觀察到皮下注射 Mg2+后有紅腫現(xiàn)象?；谙惹暗难芯?神經(jīng)沖動(dòng)可以在周圍神經(jīng)的感覺神經(jīng)纖維中傳導(dǎo)。這是由于受損傷部位周圍的軸突反射性釋放傳導(dǎo)遞質(zhì)造成血管擴(kuò)張形成紅腫。根據(jù)我們的觀察 ,由損傷部位產(chǎn)生的紅腫大約擴(kuò)散 1.5～ 2.0cm,是由于軸突反射使血管擴(kuò)張?jiān)斐傻?。因?yàn)楸緦?shí)驗(yàn)是研究由某一劑量的 Mg2+引起的純感覺的改變。我們沒有用其他溶液調(diào)節(jié)注射液的 pH值與滲透壓。應(yīng)該考慮到低 pH值與高滲透壓都會(huì)影響神經(jīng)生理反應(yīng)。但如果給藥的劑量很小,細(xì)胞外液的一些緩沖系統(tǒng)可以立即將藥物中和。本實(shí)驗(yàn)觀察到外周注射 Mg2+后可以引起人體外周神經(jīng)觸覺與觸壓覺遲鈍,而對熱輻射刺激痛覺過敏。Mg2+的基礎(chǔ)研究目前比較少,希望本實(shí)驗(yàn)可以為神經(jīng)生理學(xué)痛覺基礎(chǔ)研究進(jìn)行補(bǔ)充,并且有助于臨床應(yīng)用。

[1]Allen NJ,Karadottir R,Attwell D.A preferential role for glycolysis in preventing the anoxic depolarization of rat hippocampal area CA1 pyramidal cells[J].J Neurosci,2005,25:848-859

[2]Hung YC,Chen CY,Lirk P.Reg Anesth Magnesium sulfate diminishes the effects of amide local anesthetics in rat sciatic-nerve block[J].Pain Med,2007,32(4):288-295

[3]Henrich M,Buckler K J.Effects of anoxia and aglycemia on cytosolic calcium regulation in rat sensory neurons[J].J Neurophysiol,2008,100(1):456-473

[4]Bilotto G,Markowitz K,Kim S.Effects of ionic and non-ionic solutions on intradental nerv e activity in the cat[J].Pain,1988,32(2):231-238

[5]Tursun P,Tashiro M,Konishi M.Modulation of Mg2+efflux from rat ventricular myocytes studied with the fluorescent indicator furaptra[J].Biophys J,2005,88:1911-1924

[6]Michael Henrich and Keith J.Buckler Effects of anoxia,aglycemia,and acidosis on cytosolic Mg2+,ATP,and pHin rat sensory neurons[J].Am J Physiol Cell Physiol 2008,294:280-294