惡性胸膜間皮瘤藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)估

楊莉高林竹中國醫(yī)師協(xié)會(huì)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)中心

（1北京大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院，北京 100191；2北京中醫(yī)藥大學(xué)管理學(xué)院，北京 100029）

惡性胸膜間皮瘤藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)估

楊莉1高林竹2中國醫(yī)師協(xié)會(huì)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)中心

（1北京大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院，北京 100191；2北京中醫(yī)藥大學(xué)管理學(xué)院，北京 100029）

【摘要】目的：在中國的醫(yī)療實(shí)踐情況下，評(píng)價(jià)培美曲塞二鈉聯(lián)合順鉑治療惡性胸膜間皮瘤與單獨(dú)使用順鉑治療相比的成本效果（經(jīng)濟(jì)性）。方法：本研究基于III期臨床研究EMPHACIS，進(jìn)行回顧性藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)。療效數(shù)據(jù)來源于EMPHACIS試驗(yàn)，藥物成本、化療成本和不良反應(yīng)成本等成本數(shù)據(jù)均根據(jù)我國的成本標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行核算。在成本效果和成本效用分析后，采用培美曲塞二鈉的最高價(jià)和最低價(jià)進(jìn)行敏感度分析。結(jié)果：培美曲塞二鈉聯(lián)合順鉑的總成本約為￥56 421.63～58 049.93元。培美曲塞二鈉聯(lián)合順鉑治療與單用順鉑相比，每多獲得1年生存期的增量成本在￥127 102.3～212 514.8之間。每多獲得1個(gè)QALY的增量成本在￥218 957.7～360 542.3之間。研究結(jié)果受培美曲塞二鈉價(jià)格的影響比較大。結(jié)論：對(duì)所有的患者而言，培美曲塞二鈉聯(lián)合順鉑并不具有成本效果性。相比而言，培美曲塞二鈉更適合晚期且功能狀態(tài)好的惡性胸膜間皮瘤患者。另外，國產(chǎn)培美曲塞二鈉具有成本效果。

【關(guān)鍵詞】惡性胸膜間皮瘤；培美曲塞二鈉；藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)；成本效果

1 研究背景

惡性胸膜間皮瘤（malignant pleural mesothelioma,MPM）是一種人群發(fā)病率極低的惡性腫瘤。根據(jù)2004年全國腫瘤登記年報(bào)，MPM的人群發(fā)病率為0.2/10萬人。另據(jù)上海市腫瘤研究所報(bào)道，MPM約占全部惡性腫瘤的0.04%[1]。近年來，MPM的患病人數(shù)持續(xù)上升，給國家和患者帶來的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)也日益沉重。由于缺乏典型的臨床特征，惡性胸膜間皮瘤誤診率高，惡性程度高，預(yù)后差。如果患者不治療，中位生存期僅有6～9個(gè)月[2]，絕大部分病人將在1年內(nèi)死亡。

除了MPM嚴(yán)峻的疾病形勢(shì)，在臨床上，MPM也一直缺乏有效的治療方法和治療藥物。在培美曲塞二鈉未上市之前，順鉑、蒽環(huán)類藥物、絲裂霉素、環(huán)磷酰胺等藥物常被用于MPM的治療，但是有效率低。放療僅能緩解某些病例的疾病癥狀，本身并無治療效果。培美曲塞二鈉的上市給MPM的治療帶來了新突破。對(duì)于手術(shù)不能切除的MPM患者，培美曲塞二鈉聯(lián)合順鉑進(jìn)行治療是惟一也是首個(gè)被SFDA批準(zhǔn)的治療方案。根據(jù)Nicholas[3]等研究者報(bào)道的培美曲塞二鈉III期臨床研究結(jié)果，29個(gè)月的治療結(jié)束后，培美曲塞二鈉聯(lián)合順鉑組的平均生存時(shí)間比單用順鉑高出2.8個(gè)月（P =0.020），治療組的緩解率也顯著高于對(duì)照組，分別為41.3% vs 16.7%（P＜0.000 1）。

在治療中加入培美曲塞二鈉可以顯著提高治療效果，但同時(shí)也提高了患者的治療總費(fèi)用。為了探討MPM患者是否值得花更多的錢去獲得額外的治療效果，Anna Cordony[4]等研究者在英國的醫(yī)療實(shí)踐情況下，評(píng)估了培美曲塞二鈉的成本效果性。本研究也將基于培美曲塞二鈉III期臨床研究，分析培美曲塞二鈉在中國應(yīng)用后的藥物經(jīng)濟(jì)性。

2 研究方法

2.1 研究模式

本研究將基于培美曲塞二鈉聯(lián)合順鉑治療MPM的多中心隨機(jī)單盲III期臨床試驗(yàn)（EMPHACIS）[3]，進(jìn)行一項(xiàng)回顧性藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)估。研究將比較培美曲塞二鈉聯(lián)合順鉑治療惡性胸膜間皮瘤與單獨(dú)使用順鉑治療相比，從全社會(huì)的角度，分別采用成本效果分析和成本效用分析方法，對(duì)培美曲塞二鈉聯(lián)合順鉑的經(jīng)濟(jì)性進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)。

2.2 研究對(duì)象

根據(jù)EMPHACIS臨床研究的入選程序及納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)經(jīng)病理證實(shí)且不適合手術(shù)治療的MPM患者進(jìn)行評(píng)估。在該試驗(yàn)進(jìn)行過程中，為降低患者發(fā)生毒性反應(yīng)，提高患者的耐受性，研究規(guī)定從1999年12月2日起，所有接受培美曲塞治療的患者以及隨后參加此項(xiàng)研究的患者必須接受葉酸和維生素B12補(bǔ)充治療。因此，在該日后開始治療并接受葉酸和維生素B12補(bǔ)充治療的患者，我們稱為全量補(bǔ)充（FS）患者。本研究將主要針對(duì)全量補(bǔ)充（FS）患者，按照不同的疾病狀態(tài)，分為全量補(bǔ)充（FS）、晚期FS、狀態(tài)較好FS、晚期且狀態(tài)較好FS等4個(gè)亞組，針對(duì)不同的亞組進(jìn)行分析。

2.3 成本構(gòu)成

由于患者的間接成本和隱性成本難以估計(jì)，因此本研究僅考慮患者的住院成本、檢查成本、化療費(fèi)，不良反應(yīng)治療成

表1 治療成本構(gòu)成

本等直接醫(yī)療成本，其他成本暫不考慮。所有與成本相關(guān)的治療費(fèi)用以2008年的費(fèi)用標(biāo)準(zhǔn)為依據(jù)。研究時(shí)限為29個(gè)月，與EMPHACIS的臨床研究時(shí)限相同。

在計(jì)算培美曲塞二鈉聯(lián)合順鉑組（治療組）與單用順鉑組（對(duì)照組）的治療成本時(shí)，兩組的資源消耗數(shù)量均來自EMPHACIS研究，具體見表1。兩組患者在培美曲塞二鈉的成本和不良反應(yīng)的治療成本存在差別外，其余均相同。本研究中所涉及到的藥品，其成本采用發(fā)改委核定的最高零售價(jià)，或采用同種類藥品最高零售價(jià)的均值。目前，我國已上市的培美曲塞二鈉共有6種，因此將采用6種產(chǎn)品的平均價(jià)格計(jì)算培美曲塞二鈉的藥品成本?；煿芾沓杀竞筒涣挤磻?yīng)治療成本采用專家咨詢法，獲得成本數(shù)據(jù)。每組患者的治療總成本等于所有成本構(gòu)成項(xiàng)目之和。

2.4 治療效果

III期臨床試驗(yàn)（EMPHACIS）的結(jié)果[3]見表2所示。另外，Annal等人[4]采用ACTION研究的質(zhì)量調(diào)整生命年（QALY）數(shù)據(jù)，估算了該研究的質(zhì)量調(diào)整生命年（QALY）。治療組和對(duì)照組基線時(shí)分別為0.681和0.688，研究結(jié)束時(shí)分別為0.830 和0.780，增量QALY為0.129，而處于晚期且功能狀態(tài)好的亞組患者，其增量QALY達(dá)到0.188。

但值得注意的是，在計(jì)算藥物的成本效果比或增量成本效果比時(shí)，我們不能直接采用中位生存期除以平均治療費(fèi)用來計(jì)算成本效果比。一方面因?yàn)橹形簧嫫谂c平均成本相比的結(jié)果無法解釋；另一方面中位生存期沒有考慮生存分布的截尾值。因此需要根據(jù)臨床試驗(yàn)的中位生存期來估計(jì)平均生存時(shí)間。Dundar等[5]學(xué)者采用Weibull模型將III臨床試驗(yàn)（EMPHACIS）中不同亞組患者的中位生存期轉(zhuǎn)換成平均生存期，并經(jīng)過3.5%的貼現(xiàn)[5]（見表3）。本研究將采用此數(shù)據(jù)進(jìn)行增量成本效果分析和增量成本效用分析。

表2 治療組和對(duì)照組的治療效果

2.5 分析方法

2.5.1 成本效果分析 在III期臨床試驗(yàn)（EMPHACIS）基礎(chǔ)上評(píng)價(jià)培美曲塞二鈉聯(lián)合順鉑治療的成本效果。分別計(jì)算培美曲塞二鈉聯(lián)合順鉑組和單用順鉑組每延長1個(gè)單位生存期（LY）的成本，并計(jì)算試驗(yàn)組與對(duì)照組相比的增量成本效果比。其計(jì)算公式如下：

表3 治療組和對(duì)照組的平均生存期和QALY（3.5%貼現(xiàn)）

每延長1年生存期的增量成本（ICERLY）=增量成本ΔC/增量生存期ΔLY=（治療組成本C1-對(duì)照組成本C2）/（治療組生存期LY1-對(duì)照組生存期LY2）

2.5.2 成本效用分析 同樣，在III期臨床試驗(yàn)（EMPHACIS）基礎(chǔ)上評(píng)價(jià)培美曲塞二鈉聯(lián)合順鉑治療的成本效用。分別計(jì)算培美曲塞二鈉聯(lián)合順鉑組和單用順鉑組每延長1個(gè)質(zhì)量調(diào)整生命年（QALY）的成本，并計(jì)算試驗(yàn)組與對(duì)照組相比的增量成本效用比。其計(jì)算公式如下：

每增加1個(gè)QALY的增量成本（ICERQALY）=增量成本ΔC/增量質(zhì)量調(diào)整生命年ΔQ=（治療組成本C1-對(duì)照組成本C2）/（治療組Q1-對(duì)照組Q2）

（注：治療組Q1=治療組平均生存時(shí)間×平均EQ-5D得分；對(duì)照組Q2=對(duì)照組平均生存時(shí)間×平均EQ-5D得分）

2.6 敏感度分析

為探討研究結(jié)果的穩(wěn)定性，以及關(guān)鍵因素對(duì)研究結(jié)果的影響，本研究將采用單因素敏感度分析方法，分別使用培美曲塞二鈉的最高價(jià)和最低價(jià)，重新計(jì)算培美曲塞二鈉的增量成本效果比值，以分析研究結(jié)果受培美曲塞二鈉價(jià)格的影響。

3 研究結(jié)果

3.1 成本分析

圖1 治療組和對(duì)照組的治療成本構(gòu)成

藥品成本根據(jù)劑量、體表面積和臨床試驗(yàn)中使用的數(shù)量計(jì)算。其中，培美曲塞二鈉的平均價(jià)格為￥6 410.9/500mg，順鉑的平均成本為￥160～200/75mg。體表面積參照中國人的平均體表面積1.72/m2進(jìn)行計(jì)算。管理成本和不良反應(yīng)成本由臨床專家根據(jù)醫(yī)院的門診和住院費(fèi)用進(jìn)行估算。維生素B12、葉酸、地塞米松等根據(jù)單位價(jià)格和實(shí)際使用數(shù)量進(jìn)行估算，且兩組的費(fèi)用相等。假設(shè)所有患者對(duì)藥物具有100%的依從性。

最終，培美曲塞二鈉聯(lián)合順鉑治療組的總成本為￥56421.63～58049.93元，單用順鉑組的總成本為￥4 309.7～5 771.3元。兩組的成本構(gòu)成見圖1所示。從中可以發(fā)現(xiàn)，培美曲塞二鈉的成本在總成本中占據(jù)較大比重。

3.2 成本效果分析

根據(jù)治療組和對(duì)照組的治療成本，以及表3中的效果數(shù)據(jù)，我們可以計(jì)算培美曲塞二鈉聯(lián)合順鉑治療與單用順鉑相比的增量成本效果比值（ICER），即每多獲得1年生存期的增量成本，具體結(jié)果見表4所示?？傮w來看，ICER值在￥127 102.3～212 514.8之間。由于不同亞組內(nèi)患者的增量生存期不同，因此ICER在不同亞組之間存在較大差距。對(duì)于全量補(bǔ)充葉酸和維生素B12（FS）組，培美曲塞二鈉聯(lián)合順鉑組與單用順鉑組相比，每多獲得1年生存期的成本為￥211 837.1～212 514.8元。如果患者處于晚期且功能狀態(tài)較好時(shí)，每多獲得1年生存期的成本減少至￥127 102.3～127 508.9元，成本下降幅度達(dá)40%。

3.3 成本效用分析

同樣，根據(jù)治療組和對(duì)照組的治療成本，以及表3中的效用數(shù)據(jù)，我們可以計(jì)算培美曲塞二鈉聯(lián)合順鉑治療與單用順鉑相比的增量成本效用比值（ICER），即每多獲得1個(gè)質(zhì)量調(diào)整生命年（QALY）的增量成本，具體結(jié)果見表5所示?？傮w來看，ICER值在￥218 957.7～360 542.3之間。不同亞組之間，ICER值存在較大差別。對(duì)于全量補(bǔ)充葉酸和維生素B12（FS）組，治療組與對(duì)照組相比，每多獲得1個(gè)QALY的成本為￥359 392.6～360 542.3元。如果患者處于晚期且功能狀態(tài)較好時(shí)，則每多獲得1個(gè)QALY的成本可減少至￥218 957.7～219 658.1元。

3.4 敏感度分析

目前，中國市場上培美曲塞二鈉的價(jià)格差異大。原研藥的市場價(jià)最高，為￥13 397/500mg。最低價(jià)為國內(nèi)某種仿制藥，價(jià)格為￥2 520/500mg。僅變化培美曲塞二鈉的藥品價(jià)格，其余費(fèi)用保持不變，參照上述計(jì)算方法，重新計(jì)算增量成本效果或效用比值。

當(dāng)采用培美曲塞二鈉的最高價(jià)時(shí)，培美曲塞二鈉聯(lián)合順鉑治療組的總成本為￥112 896.9～114 525.2元，順鉑單用組的成本為￥4 309.7～5 771.3元。從生存期的角度來看，培美曲塞二鈉聯(lián)合順鉑治療與單用順鉑相比，每多獲得1年生存期的成本（ICERLY）為￥264 846.8～442 089.0元。對(duì)于全量補(bǔ)充患者，ICERLY為￥442 089.0元，而對(duì)于晚期且狀態(tài)好的患者，ICERLY降低到￥264 846.8。從QALY的角度來看，培美曲塞二鈉聯(lián)合順鉑治療與單用順鉑治療組相比，每多獲得一個(gè)QALY的成本（ICERQALY）為￥456 248.7～750 026.9元。同樣，對(duì)于全量補(bǔ)充患者，ICERQALY為￥750 026.9元，而對(duì)于晚期且狀態(tài)好的患者，ICERQALY降低到￥456 248.7元。

表4 治療組和對(duì)照組的成本效果分析

表5 治療組和對(duì)照組的成本效用分析

當(dāng)采用培美曲塞二鈉的最低價(jià)時(shí)，培美曲塞二鈉聯(lián)合順鉑治療組的總成本降低到￥24 968～26 596元，順鉑單用組的成本依然為￥4 309.7～5 771.3元。從生存期的角度來看，培美曲塞二鈉聯(lián)合順鉑治療與單用順鉑相比，每多獲得1年生存期的成本為￥50 791.9～83 976.8元。對(duì)于全量補(bǔ)充患者，ICERLY為￥83 976.8元，而對(duì)于晚期且狀態(tài)好的患者，ICERLY降低到￥50 791.9。從QALY的角度來看，培美曲塞二鈉聯(lián)合順鉑治療與單用順鉑治療組相比，每多獲得1個(gè)QALY的成本為￥87 498.7～142 471.0元。同樣，對(duì)于全量補(bǔ)充患者，ICERQALY為￥142 471.0元，而對(duì)于晚期且狀態(tài)好的患者，ICERQALY降低到￥87 498.7元。

由以上的敏感度分析可知，培美曲塞二鈉的增量成本效果比值（ICER）受藥品價(jià)格影響較大。而且，ICER在不同的亞組間存在較大差異。當(dāng)患者處于晚期且狀態(tài)較好時(shí)，ICER值比其他亞組低，更利于培美曲塞二鈉得出具有成本效果或成本效用的結(jié)論。

4 討論

惡性胸膜間皮瘤是一種發(fā)病率低、惡性程度高的腫瘤疾病。目前，市場上可供患者選擇的藥物極少。培美曲塞二鈉聯(lián)合順鉑是惟一一種經(jīng)臨床證實(shí)、且對(duì)惡性胸膜間皮瘤患者有效的治療方案。從疾病的角度講，為了有效延長患者生命，在臨床上應(yīng)積極采用該種治療方案。但是，由于培美曲塞二鈉的藥品價(jià)格相對(duì)較高，罹患該種疾病的患者往往是工人，收入水平不高，難以支付昂貴的治療費(fèi)用?；谏鲜隹紤]，本文積極探討培美曲塞二鈉聯(lián)合順鉑的藥物經(jīng)濟(jì)性，希望能給患者和臨床醫(yī)生提供一些決策信息。

本研究在培美曲塞二鈉聯(lián)合順鉑治療惡性胸膜間皮瘤EMPHACIS試驗(yàn)基礎(chǔ)上，進(jìn)行了一項(xiàng)回顧性藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)，對(duì)培美曲塞二鈉聯(lián)合順鉑的經(jīng)濟(jì)性進(jìn)行評(píng)估。臨床研究顯示，與單用順鉑相比，培美曲塞二鈉聯(lián)合順鉑能提高患者的生存期，延長疾病進(jìn)展時(shí)間，并提高患者的生活質(zhì)量。但是培美曲塞二鈉聯(lián)合順鉑方案的治療成本也更高。經(jīng)濟(jì)學(xué)研究結(jié)果顯示，無論是成本效果分析，還是成本效用分析，增量成本效果比值（ICER）受藥物成本和疾病狀態(tài)的影響比較大。通常情況下，培美曲塞二鈉聯(lián)合順鉑治療與單用順鉑相比，每多獲得1年生存期的增量成本在￥127 102.3～212 514.8之間。每多獲得1個(gè)QALY的增量成本在￥218 957.7～360 542.3之間。當(dāng)采用培美曲塞二鈉的最高價(jià)時(shí)，每多獲得1年生存期的成本增加到￥264 846.8～442 089.0元，每多獲得1個(gè)QALY的增量成本增加到￥456 248.7～750 026.9元。當(dāng)采用培美曲塞二鈉的市場最低價(jià)時(shí)，每多獲得1年生存期的成本降低到￥50 791.9～83 976.8元。每多獲得1個(gè)QALY的增量成本降低到￥87 498.7～142 471.0元。且不同亞組之間的增量成本不一樣，對(duì)于晚期且功能狀態(tài)好的患者，增量成本更低。

目前，我國還沒有給出一個(gè)確定的閾值，來判斷治療方案的成本效果性。根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）的建議[6]，在發(fā)展中國家，只要一個(gè)衛(wèi)生干預(yù)措施單位效果的增量成本不超過人均GDP的3倍，即認(rèn)為該治療措施具有成本效果性，是值得投資的。2008年中國的人均GDP為$3 266.8，根據(jù)2008年平均匯率6.948進(jìn)行折算，我們?cè)O(shè)定意愿支付的閾值為￥68 094元。另外，我國地區(qū)間差異比較大，北京人均GDP 的3倍達(dá)到了￥210 085.3元，而上海市人均GDP的3倍達(dá)到了￥230 936.4元。由此來看，在通常情況下，無論從生命年還是從QALY來看，培美曲塞二鈉不具有成本效果性。但在我國發(fā)達(dá)地區(qū)，對(duì)于晚期且功能狀態(tài)更好的患者，藥物具有一定的成本效果。而且國內(nèi)生產(chǎn)的培美曲塞二鈉由于價(jià)格較低，具有成本效果性的潛力。

通過以上分析我們發(fā)現(xiàn)，由于培美曲塞二鈉的藥品價(jià)格較高，并不適合所有的患者使用。相比而言，培美曲塞二鈉更適合用于狀況較好的惡性胸膜間皮瘤患者，或晚期且功能狀態(tài)較好的惡性胸膜間皮瘤患者。如果國產(chǎn)的培美曲塞二鈉能夠達(dá)到進(jìn)口藥的療效，則國產(chǎn)的培美曲塞二鈉由于價(jià)格更低，藥物的成本效果性更好。

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[6]World Health Organization.Report on Macroeconomics and Health:Investing in Health for Economic Development[R]. Geneva:World Health Organization,2001.

高林竹，女，在讀碩士。研究方向:藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)。

作者簡介：楊莉，女，副教授，碩士生導(dǎo)師。研究方向:衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)與政策。通訊作者E-mail：lyang@bjmu.edu.cn

Pharmacoeconomics Evaluation of Malignant Pleural Mesothelioma

Yang Li,Gao Zhulin，Center for Pharmacoeconomics,Chinese Medicial Doctor Association(1 School of Pubilc Health,Peking University,Beijing 100191,China;2 Beijing University of Chinese Medicine，School of Management，Beijing 100029,China)

ABSTRACTObjective:To evaluate the cost-effectiveness/utility of pemetrexed plus cisplatin therapy versus cisplatin monotherapy in patients with malignant pleural mesothelioma(MPM)in China clinical practice.Methods:The retrospective pharmacoeconomic analysis was developed based on the largest phase III trial(EMPHACIS)in patients with MPM.The efficacy came from the EMPHACIS.The costs including pharmacy costs,chemotherapy costs and drug-related adverse events were calculated according to Chinese prices.Besides the cost-effectiveness/utility analysis,the one-way sensitive analysis was developed using ceiling price and minimum price of pemetrexed.Results:The total pemetrexed plus cisplatin cost per patient varied between￥56 421.63 and 58 049.93.Incremental cost per life-year gained ranged from￥127 102 to 212 514.8，and incremental cost per quality-adjusted life-year was ￥218 957.7～360 542.3.The price of pemetrexed had a great influence on results.Conclusion:Pemetrexed was unlikely to be considered cost-effective for all the patients.These findings were better for fully supplemented patients with good performance status and advanced diseases.In addition,domestic pemetrexed is more likely to be cost effective.

KEY WORDSMalignant Pleural Mesothelioma;Pemetrexed;Pharmacoeconomics;Cost Effectiveness